微小的基因片段为血糖维护至关重要

当细胞DNA复制到产生RNA转录时,他们只包括一些大块的遗传物质称为外显子,扔掉。最终的产品是一个完全成熟的RNA分子,它可能会被用作模板来构建一个蛋白质。

基因表达的特性之一是,通过一个过程称为可变剪接,细胞可以选择不同的外显子组合不同的RNA转录。创建常规电影制作人和导演剪辑版的电影,包括或不包括一个外显子可以导致蛋白质具有不同的生产函数。

生物体利用可变剪接,使复杂的功能。不同类型的细胞在不同的组织中产生不同的RNA转录从相同的基因。了解这个过程是如何工作的人类发展提供了新的线索,健康和疾病铺平了道路,新的诊断和治疗靶点。

近年来,研究人员发现一种蛋白质编码DNA序列称为microexons。只有三到27个核苷酸长的,microexons比外显子平均要短得多,大约150个核苷酸的平均大小。microexons的存在在许多不同的物种从果蝇到哺乳动物表明他们有一个重要的功能,因为他们已经被自然选择守恒的数亿年。

在人类中,大多数microexons只发现在神经元细胞,小片段发挥了强大的作用。例如,最近的研究表明,它们的发展是至关重要的光感受器,专门化类型视网膜的神经元。研究还表明,改变microexon活动是常见的孤独症患者的大脑,这表明微小的基因片段中扮演重要角色的临床特征。

“microexon是一个短的DNA片段编码几个氨基酸,蛋白质的基础。虽然我们不知道确切的作用机制,包括或不包括只有少数这些氨基酸在拼接造型的表面蛋白质在一个高度精确的方式。因此,microexon拼接可以被视为一种方法进行显微外科的蛋白质在神经系统,修改他们如何与其他分子的高度专业化的神经元突触,”解释ICREA Manuel Irimia博士研究教授,研究员基因组调控中心(点)探索microexons的功能作用。

Irimia博士领导的研究小组和ICREA研究中国中铁胡安Valcarcel教授已经发现microexons也发现在另一种类型的细胞进行高度专业化功能复杂的组织和器官内,胰腺内分泌细胞。Microexon拼接流行在胰岛细胞,组织举办使胰岛素β细胞。这些发现今天发表在《自然》杂志上的新陈代谢。

研究人员偶然发现他们正在研究可变剪接的角色在胰岛细胞的生物学和维持血糖水平。他们研究RNA序列数据从不同的人类和啮齿动物组织,专门寻找不同的外显子拼接在胰岛细胞相对于其他组织。

数据显示,胰腺胰岛外显子特别丰富的一半microexons,几乎所有的还发现在神经元细胞。发现是符合胰岛细胞进化的想法通过借贷监管机制从神经细胞。

超过一百的胰岛microexons发现,多数位于胰岛素分泌的关键基因或与2型糖尿病的风险。研究还显示,microexon包含在RNA转录是由SRRM3控制,蛋白质与RNA分子结合,由SRRM3编码基因。作者的研究表明,高血糖水平诱导表达SRRM3和包含microexons、暗示的可能性microexon剪接的调控可能发挥作用在维持血糖水平。

进一步了解胰岛microexons的影响,研究者们进行了各种功能性实验在实验室使用人类β细胞生长,以及体内和体外实验小鼠缺乏SRRM3基因。

他们发现,消耗SRRM3或抑制单一microexons导致β细胞胰岛素分泌受损。在老鼠身上,改变microexon拼接改变了胰岛细胞的形状,最终影响胰岛素的释放。

研究人员还与豪尔赫·费勒博士的小组合作,还在环球化,研究遗传和RNA转录数据从糖尿病和非糖尿病的个人探索microexons和人类代谢紊乱之间的联系。他们发现基因变异影响microexon包容与空腹血糖水平的变化以及2型糖尿病的风险。他们还发现2型糖尿病患者有较低水平的microexons胰岛细胞。

这个研究的发现铺平了道路,探索新的治疗策略通过调制拼接来治疗糖尿病。“在这里,我们表明,胰岛microexons胰岛功能和葡萄糖稳态扮演着重要角色,可能导致2型糖尿病倾向。出于这个原因,microexons可能代表理想的治疗靶点治疗2型糖尿病的功能失调的β细胞,”乔纳斯胡安Mateu博士解释说,该研究的第一作者、中国中铁的博士后研究员。

虽然工作显示microexons胰岛生物学的新球员很重要,需要进一步研究来确定其精确的影响在组织的发展。研究人员也缺乏机械的了解每个microexon如何改变蛋白质的功能和影响胰岛细胞的重要途径。理解这将阐明其确切的生理作用,糖尿病和其他代谢疾病与胰岛细胞有关。

这项研究增加了越来越多的证据表明,microexons扮演至关重要的角色在人类发展,健康和疾病。“不到10年前我们第一次报道了它们的存在,我们看到如何microexons是关键元素修改蛋白质相互作用在细胞需要高度专业化的功能,如神经递质或胰岛素释放光和转导,“Irimia博士解释道。

“因此,我们预计microexons导致疾病的基因突变导致我们还没有理解。我们开始寻找这些突变患者神经发育和代谢紊乱以及视网膜病变,然后设计可能的干预治疗,”他总结道。

参考:Juan-Mateu J, Bajew年代,尹浩然,Miret-Cuesta。胰腺microexons调节胰岛功能和葡萄糖体内平衡。Nat,金属底座。2023年。doi:10.1038 / s42255 - 022 - 00734 - 2。

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