了解巴尔病毒背后的分子机制

癌症相关基因的至关重要的作用IMPDH2

eb病毒(EBV)感染是已知休息B淋巴细胞转换成不朽的细胞不断繁殖,导致淋巴增生症(PTLD)具有重要的意义。日本研究人员已经发现了这种增长转变的分子机制,证明癌症相关基因的至关重要的作用IMPDH2和核仁的扩大。此外,研究发现强有力的证据支持霉酚酸酯的疗效,通过免疫抑制剂,抑制PTLD,突出其治疗意义。

B细胞或B淋巴细胞是人体免疫系统的一个重要组成部分。当健康的B细胞感染了eb病毒(EBV),他们接受增长转变,这个过程使B细胞,导致其不受控制的扩散。不灭的B细胞的诱导的淋巴组织具有重要的发展障碍的第一步(PTLD),可以发展淋巴瘤和其他淋巴增殖性疾病。B细胞生长转换的一个关键特性是细胞和细胞核的扩大。然而,最大的问题还是今天的确切分子机制调节EBV-induced B细胞增长转型吗?

一个 最近,日本研究人员的发现发表在微生物学领域2023年7月6日 ,现在已经提供了答案。通过使用主B细胞健康的捐赠者细胞系,研究小组发现了遗传机制负责EBV感染后诱发增长转变。解释背后的基本原理研究,首席研究员教授孝村田说,“ 见解从EBV研究使用细胞系是有限的,因为细胞系已经处于不灭的状态。为了克服这个障碍,我们使用主要从健康的捐赠者B细胞,然后用EBV感染他们。这允许我们监视逐步增长转型的B细胞和分析机制。 ”

第一步涉及初级B细胞的仔细观察野生型EBV感染使用电子显微镜和免疫染色。早在两天之后感染,B细胞的形态有明显改变。核仁的扩大(一个区域内产生核糖体的细胞核,细胞具有机械)是观察到,随着核仁的数量的增加。有趣的是,核仁的扩张之后,细胞和细胞核之间的扩大。

了解转录变化发生在感染B细胞,RNA序列。” 之间表现出显著的基因表达水平改变,一个名叫IMPDH2脱颖而出,因为它曾与胶质母细胞瘤相似的形态变化(另一种类型的癌症)。仔细分析表明IMPDH2的水平见顶后两天infection-coinciding核仁的扩张的时机。这表明我们在正确的道路上 从Fujita博士解释说,“明子,杉本健康大学医学院,他也是一个研究团队的一部分。

有趣的是,改变等 IMPDH2 诱导和核仁的扩大可以看到主要的B细胞活化利用炎症信号时,即使没有EBV感染。最后,抑制 IMPDH2 使用消音器rna和药物霉酚酸(MPA)预防初级B细胞的增长转型EBV感染后,生产更小的核仁,核和细胞。这证实了 IMPDH2 感应发挥了关键作用在EBV-infected B细胞的增长转变。

下一步涉及了解EBV激活 IMPDH2 表达式。三个关键病毒基因 EBNA2 和 LMP1 已经测试,因为他们知道EBV-induced B细胞转化的作用。有趣的是,当EBV缺乏 EBNA2 被用于感染, IMPDH2 诱导后主要EBV感染受阻。这种效应没有被观察到 LMP1 淘汰赛。 “这清楚地表明,EBV诱发IMPDH2表达式通过EBNA2-dependent机制。此外,细胞转录因子MYC也参与了 IMPDH2 感应。” 杉本学博士澄清。

板与几个关键的证据,研究人员终于开始寻找拼图的最后一块。强调他们的发现的临床意义,他们检查药品是否霉酚酸酯(MMF)可以防止B细胞转换和PTLD。村田教授阐述了, “就像MPA,我们测试了在早期的研究中,MMF是一个 IMPDH2 抑制剂。更重要的是,MMF已经是一个临床免疫抑制剂批准。这就是为什么它是有用的测试是否可以申请PTLD的临床预防 。” 正如所料,MMF的管理在临床前异种移植物模型导致改善生存和减少脾肿大(脾脏肿大,表明减少B细胞增殖)。这些观察结果证实使用MMF可以抑制PTLD的发展。

这项研究首次证明 IMPDH2 激活和核仁的肥大EBV-induced B细胞转换,至关重要 IMPDH2 抑制可以抑制PTLD。可能导致MMF的采用代理防止EBV-positive PTLD,为移植患者提供重要的救济。

参考:杉本,渡边T,松岗K, et al。B细胞的增长转型巴尔病毒需要IMPDH2感应和核仁的肥大。米兰达J。Microbiol Spectr。2023:e00440-23。doi:10.1128 / spectrum.00440-23

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