小心你的要求:挑战低代谢营业额的预测人类间隙化合物,ELND006

发现一个新的化学实体(指标)适合中枢神经系统药物开发是一个
具有挑战性的努力尽可能多的不同的属性需要同时优化。之一
这些属性,代谢稳定性,是体内的代孕间隙(CL)。一个共同的
实践中发现的项目团队是选择NCEs最大的代谢稳定
进一步评估。NCEs展览低或没有营业额在体外系统中,它就变成了
非常具有挑战性的项目人类CL,因此等离子体的化合物(例如,
半衰期;T1/2)。化合物与过长T1/2可以构成发展的挑战(例如,
长时间冲刷交叉研究设计,需要加载剂量快速出现
活动,确保一个适当的曝光时间覆盖从安全性研究,等等)。而
这些都不是“者”,先天的预测药代动力学(PK)的属性
NCEs确实提供了一个基础理由早期临床前发展项目的设计
人类的可用性数据。此外,一旦复杂化的营业额很低
代谢产物的表征。一个标准的选择non-rodent物种为了安全
评估是对人类代谢物轮廓的相似。
ELND006、有力和应用选择性γ分泌酶抑制剂降低的
中枢神经系统的啮齿动物和非人灵长类动物被选中的一系列NCEs基础,部分
其代谢稳定NADPH和UDPGA补充肝脏微粒体。这么高的代谢稳定性证明挑战人类以来ELND006 CL不能
基于体外数据预测和低营业额只有微量的代谢产物生成
使识别的困难。最终,ELND006在临床研究评估。
这些研究表明,ELND006表现出非常低的CL (0.054 L / h /公斤)口服
政府,导致很长的半衰期(220到306小时)。