癌症干细胞重新定义了我们对癌症的看法

癌症干细胞理论

癌症干细胞(CSC)很难定义，即使对生物学家来说也是如此。为了理解CSCs，癌症本身必须被认为是高度组织化的——由具有细胞层次的癌细胞组成。癌症干细胞理论源于科学发现癌症肿瘤和正常组织一样，含有既能自我更新又能产生分化细胞的细胞。也就是说，癌细胞的一个子集可以引起其他癌症。这些细胞被称为CSCs。

CSCs的想法始于1855年，当时德国病理学家鲁道夫·魏尔肖(Rudolf Virchow)首次假设癌症起源于一种胚胎样细胞。然而，现代领域始于1994年发表的一项发现自然论文,题为移植到SCID小鼠后引发人类急性髓系白血病的细胞。在这篇开创性的论文中，Lapidot等人首次从急性髓系白血病(AML)患者标本中分离出CSCs。此外，他们发现，当AML患者的细胞移植到免疫系统受损的小鼠体内时，小鼠体内也存在人类AML。这一发现不仅开创了以这些特定细胞为中心的癌症生物学领域，还改变了人们理解癌症的范式。

那么，到底什么是癌症干细胞，它与其他癌细胞有什么不同?

由美国癌症研究协会召集的一个共识小组将CSC定义为“肿瘤内具有自我更新能力并导致构成肿瘤的癌细胞的不同谱系的细胞。”

Luis Parada博士脑肿瘤中心主任、纪念斯隆·凯特琳癌症中心美国癌症协会研究教授，她进一步加深了这一定义。他的实验室在胶质母细胞瘤模型中研究csc2012年发表了一项具有里程碑意义的研究这表明删除CSC群体会导致肿瘤消退。

对帕拉达博士来说，一个细胞是癌症干细胞，如果1)它位于肿瘤生长的层次结构的顶端，2)它负责治疗后的复发，3)它负责转移。

这在实验情况下意味着什么?Ravi Majeti博士斯坦福大学医学系(血液学)副教授、干细胞生物学和再生医学研究所的成员，为这个问题提供了一些清晰的解释。

Majeti博士说:“让我们把癌症分成两个群体。如果将其中一部分细胞注入小鼠体内后产生肿瘤，那么其中就含有CSC。如果这部分细胞不含CSC，就不会在小鼠体内产生肿瘤。”但是，他接着强调，由CSC制成的肿瘤将由异质细胞群组成——这与正常干细胞生成新组织的方式没有什么不同。

马杰蒂博士的实验室致力于在分子和遗传水平上识别人类急性髓系白血病(AML)干细胞与正常干细胞的差异。他强调，CSC假说基于这样一种理解，即癌症是按细胞层次组织的，只有一小部分细胞能够产生其他癌细胞。因此，CSC的定义比其他任何东西都更具有操作性。

CSC的定义很复杂

自从20年前癌症干细胞假说提出以来，不仅对CSCs的理解变得越来越复杂，整个领域的动态也变得越来越复杂。

并不是所有的癌症干细胞研究人员都对CSC有相同的定义。事实上，一些研究小组所研究的细胞，如帕拉达博士，不会被归类为CSC。这是CSC领域变得模糊的一个领域。

在该领域进行的实验与在细胞系中进行的越来越多的工作存在巨大差异。并不是工作不好，而是分析方法不完美。帕拉达博士指出，培养中的细胞本质上是“一团糟”的——它们缺乏存在于肿瘤中的异质性，因为它们已经适应了在具有特定氧气和血清浓度的特定环境的培养皿中生长。这些实验并不能代表细胞在生物体中的生长方式。

尽管该领域存在这些差异，但非常结论性的研究已经证明CSCs在肝癌、皮肤癌、基底细胞癌、膀胱癌、结肠癌、胶质母细胞瘤(脑)和白血病等癌症中发挥作用。这项工作的主要是通过异种移植CSCs到免疫受损的小鼠。

CSCs如何影响当前治疗的有效性?

CSCs有多种机制保护它们不受标准癌症治疗的影响。例如，CSCs是相对静止的，这使得它们对对快速分裂细胞有效的治疗更加顽固。CSCs还可以表达更多的多重耐药转运蛋白，处理更多的活性氧，具有增强的DNA修复能力，并且可以更耐辐射。

许多抗癌疗法的评估都是基于它们缩小肿瘤的能力。然而，除非CSCs与其他细胞一起被杀死，否则肿瘤会重新生长，这使得CSCs的作用在考虑治疗时尤为重要。

CSCs和癌症治疗

到目前为止，CSC领域还没有取得重大的临床成功。尽管该领域在全面了解癌症方面取得了进展，但在治疗发展方面仍存在挑战。也许最具挑战性的是CSCs与正常组织干细胞的相似程度。在CSC自我更新中出现的重要途径也是正常干细胞自我更新的关键途径。如果被靶向，它对正常干细胞的毒性会非常大。不仅如此，癌症免疫治疗领域所取得的令人难以置信的令人兴奋的进步，使大约十年前CSC研究人员所希望的治疗可能性黯然失色。

然而，CSC领域所取得的进展是非常有价值的，尽管他们还没有一种药物。在这一领域所做的工作改变了我们对癌症的看法，让我们对癌症的复杂性以及应该如何对抗癌症有了更准确的认识。正如马杰蒂博士所描述的，“人们过去认为癌症是一个统一的球。”然而，CSCs领域已经改变了这一观点，表明癌症在单细胞水平上存在异质性。癌细胞的基因表达、细胞表面标记、表观遗传学、突变和代谢状态彼此差异很大，这导致了对癌症的更复杂的理解。关于该领域本身的异质性和CSC治疗的缺乏，Parada博士补充道:“该领域是活跃的，即使它经常被歪曲。”