CD8+ T细胞

T细胞淋巴细胞在细胞介导的过程中起着关键作用适应性免疫．当在naïve T细胞上发现的T细胞受体(TCRs)识别其与主要组织相容性复合体(MHC) I类蛋白结合的特定抗原时，它们成熟并增殖成执行关键免疫功能的T细胞类型的专门子集。在本文中，我们通过描述CD8+ T细胞的免疫表型及其细胞介导免疫功能背后的过程来关注CD8+ T细胞。

什么是CD8+ T细胞?

通常被称为细胞毒性T淋巴细胞(ctl)， CD8+ T细胞属于一个表面表达CD8的亚群。CD8是一种二聚体共受体，使CD8+ T细胞能够识别由MHC类I蛋白呈现的多肽。

在胸腺中，naïve CD8+ T细胞成功结合抗原呈递细胞(APC)刺激未成熟T细胞成为活化的具有细胞毒功能的CD8+ T细胞。具有杀灭细胞内病原体和肿瘤细胞， ctl属于一组参与细胞介导的适应性免疫的特化淋巴细胞。¹虽然ctl对功能性免疫系统至关重要，但ctl的失调可导致器官特异性自身免疫性疾病的发病²比如糖尿病或关节炎。

CD8+ T细胞起源于哪里?

所有的T细胞都起源于从骨髓迁移到胸腺的淋巴样祖细胞。胸腺中有未成熟的T细胞，这些细胞尚未发育出抗原识别所需的T细胞受体。在感染期间，naïve CD8+ T细胞最初通过与淋巴器官内的apc相互作用而受到刺激。

CD8+ T细胞发育

一旦未成熟的T细胞迁移到胸腺，它们就准备发育成CD8+细胞。祖T细胞淋巴细胞首先经历大量的DNA重排，产生多种TCRs，能够识别来自外来或细胞内病原体的抗原。TCR多样性依赖于TCR基因随机DNA重排的数量，导致独特的抗原特异性受体的表达。一旦像CD8这样的TCRs被确定为功能稳定的，未成熟的T细胞就准备好经历一个抗原介导的过程，称为克隆选择。

当TCRs与胸腺细胞呈递的MHC I类蛋白复合物结合抗原时，阳性选择开始。如果CD8成功结合，新激活的CD8+ T细胞将继续分化为成熟的ctl。未成熟的T细胞在这个阶段不能充分结合抗原- mhc I类复合体，将发生凋亡。当未成熟的T细胞与自身抗原结合过于强烈时，就会发生负选择。负向选择的T细胞被设定为凋亡，这消除了它们对健康细胞产生自反应的能力。

CD8+ T细胞活化

Naïve经历正选择的CD8+ T细胞需要额外的信号传导过程来决定它们的长期命运。^3.例如，CD4+辅助性T细胞可以调节APCs向naïve CD8+ T细胞呈现更强的抗原信号。辅助性T细胞或树突状细胞(DCs)也可以通过协同刺激信号(如CD80/86)以及细胞因子IL-12介导细胞毒性T细胞的激活。同时激活TCRs与共刺激T细胞辅助因子允许活化的CD8+ T细胞增殖到包含效应T细胞和记忆T细胞类型的扩大群体。将阳性选择的CD8+ T细胞扩增成一群高度特异性的ctl是克隆选择的最后一步。

细胞毒性T细胞有什么作用?

一旦CD8+ T细胞被激活，它们就会经历细胞凋亡复制和分化的级联步骤这使他们有针对性的免疫反应。与靶向感染或恶性细胞发生物理接触的ctl会诱导细胞凋亡，这是一种由细胞毒性酶和分子进行的程序性细胞死亡。

图1:CD8+ T细胞如何杀死感染细胞?

CD8+ T细胞启动凋亡的一种方式是通过分泌穿孔素和颗粒酶，这两种类型的细胞毒性蛋白。穿孔素是在靶细胞的细胞膜上形成气孔的细胞溶解蛋白。ctl使用这些孔来指导颗粒酶的释放，颗粒酶是一类丝氨酸蛋白酶，继续细胞质内的细胞凋亡过程。这些蛋白酶通过分裂参与正常细胞维护的病毒和细胞蛋白来关闭目标细胞。发生凋亡的目标细胞随后被附近的吞噬细胞清除。

ctl还可以通过Fas-Fas配体相互作用诱导细胞凋亡。当Fas配体(FasL)与靶细胞上的Fas受体结合时，一系列信号分子通过激活caspase蛋白酶启动凋亡。这些半胱天冬酶在细胞凋亡的后期进行大量的蛋白水解。

除了定向凋亡外，CD8+ T细胞还可以通过释放TNF-等细胞因子间接杀伤靶细胞α．例如，1型CD8+ T细胞(Tc1)可以释放IFN-γ是一种能够抑制病毒复制和增强特定抗原呈递的细胞因子。⁴在主要反应结束时，活化的CD8+ T细胞通常死于凋亡。

CD8+ T细胞亚型

Naïve分化为效应细胞或记忆细胞类型的CD8+ T细胞发挥介导适应性免疫反应的特定作用。诱导成为效应细胞的T细胞分化为Tc1或Tc2细胞。一旦受到细胞因子如IL-2和IL-12的刺激，Tc1细胞获得直接或间接杀死目标细胞的能力。此外，细胞毒性Tc1细胞可释放IFN- γ 或肿瘤坏死因子- α 进一步调节宿主的免疫反应Tc2 T细胞通过分泌细胞因子IL-4, IL-5, IL-10和IL-13调节效应和辅助免疫反应。虽然Tc2细胞具有细胞毒功能，但在感染期间，这种T细胞子集通常不如其Tc1对应物有效。除了这些特征明确的亚型外，近年来还发现了新的亚型，如Tc9、Tc17和Tc22，每种亚型由不同的细胞因子诱导并产生不同的细胞因子(图2)。

图2:CD8+ T细胞亚型包括Tc1, Tc2, Tc9, Tc17和Tc22。

记忆性CD8+ T细胞通常在效应细胞群发生收缩后被识别出来。某些效应细胞在收缩后仍然存在，并成为记忆细胞。CD8+ T细胞的记忆子集可以分为三个不同的组:中央记忆细胞，效应记忆细胞和组织驻留记忆细胞。它们被认为主要来源于Tc1子集¹．这些子集的特点是它们在功能、增殖能力和位置上的差异。中央记忆细胞(Central memory cell, Tcm)是淋巴细胞，通常通过快速增殖对继发感染做出反应。在人类中，中医细胞的表型特征是其表面标记CD127, CD27和CD28的共同表达。效应记忆细胞(Tem)在全身循环，随时准备寻找并杀死抗原匹配的靶细胞。与中药不同的是，这些效应记忆细胞在应对感染时没有表现出强大的增殖或自我更新能力。最后，组织常驻记忆细胞(Trm)是成熟的ctl，在损伤或侵袭的原始部位“待命”，以应对继发感染。

CD8+ vs CD4+ T细胞

CD4+淋巴细胞是一组“辅助性”T细胞，通过直接和间接机制介导其他免疫细胞的活性。Naïve CD4+ T细胞驻留在胸腺中，直到它们被表达MHC II类蛋白的apc刺激，它们的目标抗原与之结合。这种蛋白质复合物的成功结合激活CD4+ T细胞，开始分化为辅助细胞类型。尽管活化的CD4+ T细胞不像CD8+ T细胞那样具有细胞毒功能，但它们成熟后会成为辅助T细胞类型，可以起到介导作用体液或细胞介导免疫反应通过细胞因子的分泌。⁵

比较	CD8+ T细胞	CD4+ T细胞
类型	细胞毒性或“杀手”细胞	“助手”细胞
关键功能(年代)	消灭感染或恶性细胞	调节免疫细胞活性
TCR-MHC结合复合物	CD8 + MHC类I	CD4 + MHC II类
子类型数量	五个	六个

CD8+ T细胞在更广泛的免疫反应中处于什么位置?

CD8+ t细胞的调节依赖于一系列由TCRs介导的刺激和抑制机制。当CD8+ T细胞与它们的特异性抗原一起出现时，它们会经历大量的克隆扩增，产生一种抗原所需的分化细胞类型适应性免疫反应．独立于抗原通过TCRs提呈，CD8+ T细胞可以通过分泌细胞因子间接攻击病原体或肿瘤细胞。⁶然而，不受控制的CTL活性可导致针对健康细胞的自身免疫反应。在这种情况下，更好地了解CD8+ t细胞的过程可以提高我们设计有效疫苗或实时操纵细胞介导的免疫反应的能力。

参考文献

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