细胞代谢和癌症

这几乎是100年奥托华宝的观察,癌细胞代谢葡萄糖的方式不同于正常组织细胞。¹然而,我们仍然无法完全理解为什么。这些年来,重要的努力和资源都集中在理解癌症特异性代谢变化。今天,注意力也转向代谢肿瘤及其宿主之间的相互作用。随着代谢组学和分子成像技术的进步,才能最终癌症代谢领域充分发挥潜力?

在癌症细胞代谢的重要性

“过去代谢变化被认为是次要的其他重要的肿瘤发生的事件,现在我们知道他们可能对肿瘤的生长至关重要,”说Dimitrios Anastasiou博士组长,弗朗西斯·克里克研究所癌症代谢实验室在伦敦。“例如,有证据表明,大多数肿瘤抑制或致癌基因诱导代谢基因表达的变化,导致肿瘤发生。这导致了癌症代谢研究的复活。”

因此,许多癌症代谢研究的重点在过去的15年里一直在癌症细胞自动代谢变化,Anastasiou解释道。然而,现在也越来越明显,代谢变化的整个身体可能与肿瘤的代谢有关,而这些变化的临床相关性。“有重要的临床表型,如恶病质,肌肉和脂肪组织大规模的损失,明显影响患者的生活质量。虽然这些系统性变化已经知道很久了,这一领域的临床相关性是一种相对较新的关注整个领域。”

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针对癌症的代谢途径的进展

两个主要代谢途径吸引了大部分的注意力在癌症研究中,日期:通过糖酵解代谢的葡萄糖和谷氨酰胺通过克雷布斯(TCA)循环。葡萄糖是重点,因为它是许多肿瘤,贪婪地吸收证明通过使用葡萄糖作为示踪剂在正电子发射断层扫描(PET)扫描。然而,研究人员仍然不完全理解通路在肿瘤发病机制中的作用。

“葡萄糖为生物合成提供构建块在癌症已经存在了很长一段时间。尽管我们可以跟踪葡萄糖碳分子去的地方,我们不完全理解的再分配碳的重要性在不同的代谢途径,“Anastasiou解释道。

除了试图了解葡萄糖和糖酵解途径在癌症,研究人员现在也正在探索如何干扰其他代谢途径,如氨基酸代谢、预防癌症发展²或传播,³和新焦点是指向其他进程的作用,如脂质和核苷酸生物合成。

如果什么都可以作为潜在的目标新陈代谢的典范癌症治疗,这将是酶异柠檬酸脱氢酶(IDH)突变的比例神经胶质瘤恶性胶质瘤,缪斯Anastasiou。“发现突变IDH所扮演的角色是一个突破,因为它凝固代谢变化不仅仅是一个旁观者,但也可以推动癌症发展自己的权利。重要的是,与癌症新陈代谢过程中无处不在的身体,这是一个主要的挑战来识别标记,表明病人有可能接受anti-metabolites,”他解释说,“但随着IDH突变,这个问题解决了前期因为它可以自动检测酶的突变和我们有一个生物标志物应用这些IDH-targeting药物。但这将是一个重大的挑战目标其他代谢过程——你怎么对代谢治疗方便生物标志物或化验吗?”

技术研究癌症新陈代谢

值得庆幸的是新技术允许代谢特征以前所未有的细节和可以提供非侵入性检测代谢生物标记的选项。

在英国癌症研究格拉斯哥Beatson研究所大卫·刘易斯博士,组长的分子成像实验室正在开发先进的宠物成像技术来研究各种各样的代谢物在活的有机体内。“当你看癌症新陈代谢的领域,更比葡萄糖,有真正的机会与PET成像应用我们的技术能力,其他类型的代谢物。

在刘易斯的领域的一个最令人兴奋的发展在过去的一年已经全身PET扫描仪的出现,现在已经被FDA批准吗在生产令人难以置信的图片动态代谢过程在整个身体。”为研究肿瘤与宿主之间的联系,这将是基本的,因为它将不可能活检组织在体内,”Lewis解释道。“全身PET成像我们可以同时可视化肿瘤和主机新陈代谢作用一致,因此它可能是一个非常重要的方式来发现cancer-host疗法并最终监控它们的有效性”。

三维医学影像扫描仪结合正电子发射断层扫描(PET)和x射线计算机断层扫描(CT)特殊标记来追踪药物和物质移动身体。

的主要优势之一,他说,是宠物是一种非破坏性技术:“我们不需要拿一块组织,将其分解,我们可以看看它在其自然的位置。因为我们看放射性物质,这是一个高能过程,技术非常敏感,picomolar代谢物浓度。这意味着我们时不要扰乱系统成像。其他方法可以更像一个挑战实验——你看用什么肿瘤代谢底物与宠物“负载”——而我们可以看看本地组织正在做的事情。”

路易斯想要用宠物来了解肿瘤的代谢异质性以及这如何会随着时间而改变。“我们有一些不错的模型,我们一直专注于肺癌,因为它是一个非常不同的疾病。除了使用氟脱氧葡萄糖,它是用于诊断的宠物,我们一直使用另一个分子¹¹C-acetate是衬底数从线粒体氧化代谢途径新创脂质合成,所以让我们分离的进程空间肿瘤模型中,我们看到真正的营养吸收差。”

这项研究的应用之一就是识别新陈代谢或充满地区丰富的肿瘤可以帮助调整治疗。这样做是为了一定程度上与放疗、缺氧区在哪里“画”在扫描前的调强放射治疗。但这只是开始,刘易斯说:“如果我们能够了解不同的异质区域内的分子机制,我们可以匹配这些次区域或者放疗抵抗,或使用这些信息来合理组合治疗方法。”

的挑战之一被代谢表型,引导或使用metabolism-targeted药物,是我们不知道这些流程是塑料。“不可避免的会有一些抗代谢治疗随着肿瘤的发展随着时间的推移,而是因为我们可以做串行非侵入性代谢成像我们已经开始治疗后我们可以监视和调整相应的治疗。“最终,希望建立一个综合诊断和治疗管道,就可以做到这一点。

下一个癌症新陈代谢在哪里?

虽然针对癌症细胞代谢的概念并不新鲜,有一个新的理解其复杂性和利用这些偏好通过多个诊断治疗策略。Anastasiou说现在需要的是什么,是通过一个不同的角度看问题:

“很明显当你跟别人在这个领域,事情比他们看起来更复杂。激动人心的新技术的出现,我们更准备找到合理的方式去理解和利用这种复杂性。对我来说,最大的问题是肿瘤的代谢和宿主的代谢相互作用;什么是因果关系,使这种通信的信号是什么?我希望如果我们干扰这一现象我们可以治愈人的肿瘤,但即使我们不能,我相信我们会找到方法来提高他们的生活质量。”

引用

1。华宝,啊,et al。ueber窝Stoffwechsel Tumoren。生物化学Z。1924;152:319 - 344

2。Maddocks ODK,et al。丝氨酸饥饿诱导应力和p53-dependent代谢重塑癌细胞。自然2013;493:542 - 546

3所示。诺特,深水救生艇,et al。天冬酰胺生物利用度控制转移乳腺癌的一个模型。自然2018;554:378 - 381