Drug-Diagnostic共同发展是如何塑造发现研究和药物治疗吗

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发表:2019年3月25日

| Faezeh Koohestani & Sasidhar Murikinati, GenScript USA Inc .)

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配对诊断测试能够确定个体病人的反应的治疗选择提高了药物开发过程和药物疗效。与快速增长的技术集中在疾病标志物的个性化医疗和增加兴趣,需要设计有效的并行开发模型的治疗和诊断激增。因此,共同发展的前沿探索研究实验室,制药公司和监管机构的工作。在这里,我们审查的重要性和要求开发成功drug-diagnostic联合开发模式。我们也强调当前的挑战和持续的努力解决这些问题,让我们更加走向更为广阔的前景药物治疗和病人护理。

定义和drug-diagnostic共同发展的历史

药物和诊断共同发展模式包括并行识别,开发和测试的治疗及其相应的诊断工具或分析基于疾病的生物标记(继承或体细胞)。¹联合或同伴诊断(CDx)可以预测哪些病人最佳反应药物,或如果他们将开发一种有毒/对药物不良反应。CDx也可以用来监控整个疗程的药物反应。这使及时改变剂量和能力评估药物的有效性。²这个模型是理想的现代形式的治疗,如个性化药物或免疫疗法,进入一个人的基因,蛋白质组学和代谢组学的数据支持和需要共同发展的药物和相应的诊断。

药物和诊断相结合的理念并不新鲜。选择性雌激素受体调节剂时他莫昔芬是在1970年代开发的治疗乳腺癌的雌激素受体状态数据与治疗效果。基于第二阶段研究表现在晚期乳腺癌患者,出版于1976年,研究人员得出结论,“高度的相关性反应和积极的雌性激素受体测定表明诊断测试的值来选择它莫西芬治疗患者”。³尽管这个结论是近40年前,drug-diagnostic联合开发模型的适应性相对较慢;只有在过去的十年里,它已经被广泛接受。单克隆抗体的并行开发曲妥珠单抗(赫赛汀®,罗氏/ Genentech)和CDx分析HER2蛋白进行靶向治疗(HercepTest™, Dako)在1990年代及其在临床成功采用似乎灵感制药公司和生物技术公司;drug-diagnostic联合开发项目仅在肿瘤的人数迅速增长在过去的十年。

drug-diagnostic协作的意义和要求

开发一种新的药物,使市场是一个复杂的过程,需要12到15年和成本约十亿美元。联合开发药物和诊断可以加快监管机构的批准,同时降低成本。非小细胞肺癌临床III期研究就是一个例子,使用biomarker-guided药物开发成功率从28%提高到62%。⁴

的设计和实现一个成功的联合开发计划取决于流线型和相互联系的开发过程为药物和其相应的诊断方式。而标准的开发过程个体药物或诊断一直在学术界和产业界建立,一个有效的模型结合并行开发不仅仅证明了采取合并两个进程的步骤。
在现实中,之间需要有一种密切的相声所有步骤,包括:⁵

确定目标,通过研发、生物标志物
测试药物和诊断分析或设备在临床前和临床试验中,
获得监管部门的批准,
制造、
市场营销。

描述的研发步骤联合开发过程可以更好的展示的互联关系共同发展模型。第一步,包括生物标志物的发展假说,需要一个彻底的分子的了解疾病的病理和药物的作用机制。等多种方法定量PCR (qPCR), DNA测序,免疫组织化学(包含IHC),原位杂交(ISH),蛋白质组学,列举循环肿瘤细胞(ctc)、流式细胞术和数组用于开发和测试的假设。然而,为了主题的假设分析验证生物标志物测量的准确性和可靠性,数据I / II期临床试验的药物需要建立截止值。因此,CDx发展并不总是有用的,直到某个时候已经在药物发现。当然,这种情况下是不可能当药物的安全性之前必须测试其有效性。

另一方面,虽然许多当前采用的方法已经成功地用于确定一个制药靶点或单独一个生物标志物,不可预见的缺点是一旦观察到用于联合开发计划。²

应用包含IHC CDx模型就是一个很好的例子的重要性和不可预见的挑战,采用建立同伴诊断的诊断方法。被广泛承认是优越的方法来分析蛋白表达在所有的组织类型,包含IHC一直选择伴侣的工具诊断发展的各种肿瘤。从乳腺癌和胰腺胃肠道和肺癌,包含IHC被用来诊断和监测治疗反应在雌激素受体(ER),表皮生长因子受体(EGFR)以及人类表皮生长因子受体2 (HER2),等等。6然而,临床研究的结果可以可靠的同伴诊断证明包含IHC曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗her2阳性乳腺癌患者同时matinib甲磺酸为胃肠道间质肿瘤治疗。在其他情况下,包含IHC被发现不理想作为预测生物标志物分析或不是决定性的因素在确定的临床反应。尽管这些发现和日益增长的关注下一代测序等基因化验,包含IHC发展CDx仍被视为一个可靠的选择。除了时间和成本效益,包含IHC可以识别特定疾病变化,DNA或RNA-based化验可能不检测。未来的结果证明改进共同发展过程中如何最好地利用这个分析的优势结合其他诊断工具。

现状和挑战

基于现有的和under-modification模型,许多drug-diagnostic联合开发项目已经完成并成功地用于诊所。下面的列表列出了四个批准的cdx:

PD-L1包含IHC 22 c3 pharmDx Keytruda (pembrolizimab),由DAKO北美公司对非小细胞肺癌、胃癌或胃食管交界处腺癌,宫颈癌,移行细胞癌
债券甲骨文HER2包含IHC系统赫赛汀(曲妥珠单抗),由徕卡为乳腺癌的生物系统
雅培RealTi我Tibsovo IDH1 (ivosidenib),由雅培分子公司对急性髓系白血病(aml)
Rubraca FoundationFocus CDxBRCA化验(rucaparib),由基金会关注卵巢癌

尽管这些成功的情况下,仍有挑战对定义一个流线型的过程和各种疾病的成功更大的速度超出了癌症。^2、7最大的挑战之一是在正确的时间找到正确的诊断临床试验没有征收额外费用。另一个挑战是资金CDx项目,提出了进一步的障碍招募病人进行临床试验。缺乏早期参与drug-diagnostic共同发展模式是另一个重大挑战。后勤问题从制药公司没有足够的生物标志物的发现,专家优化和验证不协调的制药公司和供应商之间的协调提供诊断技术,可以进一步减缓这个过程。最后,延迟报销批准drug-diagnostics全球在许多国家不鼓励病人寻求共同发展先进的治疗方法。然而,预期病人团体的持续努力,制药行业和监管机构将解决这些问题。

仔细选择促进巨大的回报

个性化医疗意识上升,越来越多的免疫疗法,癌症和其他疾病的发病率在人口,需要早期诊断和更个性化的治疗方案。同伴诊断是解决这个问题的关键需要和drug-diagnostics联合开发模型提供最好的解决方案来获得这样的诊断。更大的合作在所有利益相关者在定义和建立CDx模型对各种疾病可以促进drug-diagnostics的监管批准向更快的访问为患者更有效的治疗方法。

Drug-diagnostics共同发展汇集了生物制药和诊断公司。根据最近的共同发展情况下,规划和实时执行联合开发过程的早期似乎是成功的关键。然而,选择正确的诊断的合作伙伴共同发展过程是最关键的。各种因素影响的选择正确的合作伙伴——技术传统,经验与监管意见书、全球分销渠道,GMP功能,供应链,优化管道,上线后支持共同发展和它的时间和兴趣。通过确定合适的合作伙伴共同发展模式和共同协议,一个有效的药物及其同伴诊断可以提供给病人用更少的时间比传统的路线以更便宜的价格。

引用

1。美国食品和药物管理局。Drug-diagnostic共同发展概念。食品和药物管理局网站。(2005)。

2。摩尔兆瓦。et al。在同伴的codevelopment诊断挑战。个性化医疗。2012;9 (5):485 - 496。

3所示。勒纳,沪江。et al。第二阶段的研究,它莫西芬:74四期乳腺癌患者的报告。癌症治疗报告。1976;60:1431-5。

4所示。尔孔尼。、。et al。临床试验风险减少在非小细胞肺癌生物标志物和receptor-targeted疗法的使用。临床肿瘤学杂志。2013;31:8040

5。奥尔森,D。、& Jørgensen JT。同伴诊断有针对性的抗癌药物,临床和监管方面。在肿瘤领域。2014;4105年。

6。Gremel, G。,et al。为同伴诊断原位蛋白质检测。在肿瘤领域。2013;31日3:271。

7所示。Jørgensen j.t & Hersom m .同伴diagnostics-a工具来提高药物治疗。转化医学年报,2016;4 (24):482。