优化动力学在药物发现

作为生物学礼物更加具有挑战性的目标,化学世界推进新的工具来设计或发现药物,最优动力学——他们绑定目标,发挥预期的效果,可接受的毒性资料。我们看到两种不同的方法被用于探索和优化明天的药物动力学。

药用化学家的方法

保罗•布伦南药用化学家在化学探针,可以询问小说生物设计目标和设计药物动力学,利用他们的权利。

所示的方法有很大的成功揭示生物见解,可以进一步调查以确定其治疗的影响。例如,在2014年他们能够识别的小分子配体bromodomain分子的结合蛋白(CBP) / p300赖氨酸乙酰转移酶是人体细胞的关键转录辅活化因子。¹

“海关与边境保护局和p300是参与许多细胞过程,但它不是针对bromodomain是否会影响这些功能,”布伦南解释说。“所以我们设计了一个化学探针的bromodomain然后我们与合作者共享。“一个关键发现很快。“事实证明,如果你抑制CRB / p300的bromodomain影响interleukin-17信号,这是一个主要的炎性分子参与自身免疫性疾病等强直性脊柱炎和银屑病关节炎。”²抑制剂目前正在测试在一个衰弱纤维化疾病Dupuytren病作为一个局部治疗,而不是或手术后。³

现在布伦南的团队把注意力转向不太理解区域——epitranscriptomics研究RNA的修改。“RNA不仅仅是一系列核酸,修改它,改变它的碱基对,和帽子放在了它来确定是否最终将转化为蛋白质。有酶催化的修改,但这是一个相当新的领域,我们想让小分子,可以帮助我们理解这些酶做什么。”

他们也在寻找共价化合物,多年来一直被忽视的,因为问题的潜在毒性。布伦南是合作伦敦近红外光谱以色列魏兹曼科学研究所筛查共价化合物。“我们发现很多有趣的支安打,这些被共价化合物的很大的优势是,他们真的已经有力而可逆的抑制剂。人们担心不可逆转的化合物的毒性,但与我们的片段的方法我们可以找到最被动的共价化合物,将更多的选择性和更少的有毒。”

“现在最大的挑战是生成这些化学物质要快得多,”布伦南说。“很多来自算法,帮助我们设计分子更好。”

布伦南还在继续:“缓慢而昂贵的一步是总是使化合物和99%的我们不是很好。如果我们可以得到质量——我们10%甚至50%的分子——它将更快和更便宜的化学探针。这就是我们想要的未来。”

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化学工程师的方法

格雷格·瑟伯是一个化学工程师工作在优化的大分子和分子显像剂进入身体。“我们的目标是预测提前使用计算模型大分子如何移动,这样,我们可以设计代理工作更有效率。”

实验室是利用分子成像工具沿着这些药物跨多个不同的长度尺度,瑟伯解释道。“我们可以跟随他们在整个有机体通过血液,我们可以去看一看他们是如何组织水平扩散跨长度尺度相当于人类头发的厚度,和到细胞内的细胞和亚细胞水平。我们可以弄清楚这些药物,他们越来越多快和他们是否被分解的过程。”

的主要的方法是近红外荧光成像技术也点亮了细胞和组织允许跟踪药物使用一个简单的化学标记。所以,第一个是什么?数学模型和分子成像?

“这是一个反复的过程,”瑟贝说。“在这一点上研究远远不够先进,我们可以相当准确的预测仅仅基于一个分子的结构。在大多数情况下,我们首先计算模型和预测药物体内分布。“这考虑药物的大小等因素,结合的紧密程度,它的目标在体内和其他类型的相互作用分子(如是否绑定到体内其他细胞)以及其他参数如血液流入组织。

“那我们就继续做实验在活的有机体内真的比较:像我们预测分子的行为吗?是预测的药物实际上更有效率和更有效的达到更多的细胞?”

这种结合方法的建模和显微镜允许研究不可能几年前,瑟贝说。“虽然数学建模的药并不新鲜,我们已经到达了一个模拟的转折点,我们可以做出预测。与老款你必须收集的数据在活的有机体内实验然后适合一行的数据点。改变在我看来是,现在我们要把一张白纸,画线,说这是会发生什么。然后我们可以做一个非常集中的实验表明,该数据点与我们的预测。”

强调这种组合方法的潜力的一个例子是抗体药物领域的配合,组成一个单克隆抗体连接到一个非常有效的小分子药物。这种具有高度针对性的一类生物制药在肿瘤学的复兴。这些药物”背后的概念很简单,但实际上他们的交付肿瘤是非常低效的,”瑟伯解释道。“我们的模型使我们能够准确预测这些药物的属性如何影响他们的分布,我们已经能够表明你可以操纵这些药物的剂量和结构改善功效。⁴

第二个例子是优化设计的药物干扰目标位于细胞内。“典型的生物制剂不能到达细胞内的目标,因为它们太大,进入细胞。如果你把一个非常高的正电荷在这些分子可以很容易地进入细胞,但是如果你试着提供静脉注射会迅速通过肝脏和其他组织。计算模型可以帮助你平衡的属性,以确保药物将达到其目标在活的有机体内。”⁵

瑟伯的终极目标是能够把一种药物的结构,知道它会如何分配在整个人的身体的不同器官,组织,细胞和亚细胞的组件。“有一些参数,我们仍然需要有一个更好的把握等膜透性,但是我认为这是一个可实现的和可获得的目标在未来十年内,”瑟贝说。

指导与生化检测,测量药物居留时间

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今天的复杂动力学的药物和目标

而传统的小分子药物发现既定规则(如。利平斯基五的规则),⁶无药可治的目标和新类型的药物正在改变的规则。上面讨论的两种截然不同的方法表明,计算技术和算法的核心研究药物动力学的新时代。

引用

1。干草哒。et al。小分子配体的发现和优化CBP / p300 Bromodomains。j。化学。Soc。2014;136:9308−9319

2。Hammitzsch。,et al。CBP30选择性CBP / p300 bromodomain抑制剂,抑制人类Th17反应。《美国国家科学院学报》上。2015;112:10768−10773

3所示。威廉姆斯L。et al。局部的抑制组蛋白乙酰化作用可能提供一种新的治疗策略调节myofibroblast Dupuytren病表型。药物发现2016会议、海报121号(在线):https://www.myeventflo.com/event-lecture.asp?lectID=11426

4所示。Cilliers C。et al。改善肿瘤抗体药物的渗透和单细胞目标配合增加抗癌疗效和生存。癌症研究。2018;78:758−768。

5。Atangcho L。et al。无药可治击中目标:查看稳定肽开发通过定量的透镜系统药理学。趋势生物化学科学。2019;44:241−257

6。利平斯基CA。铅-和药物类化合物:rule-of-five革命。今天药物越是加大抛光工艺。2004;1:337−341