追求精确癌症免疫疗法:方法和挑战

188金宝搏备用最近有幸采访教授斯蒂芬·舍恩伯格拉霍亚免疫学研究所学习更多的关于他的实验室的工作,针对实现全面的机械理解的生成和调节t细胞反应的环境感染和癌症的发展。

舍恩伯格讨论了概念,承诺和挑战精密免疫疗法,并解释如何合成生物学方法可以用来开发这样的疗法。

问:什么是精确的目标免疫疗法,这种方法又如何不同其他免疫治疗方法?

答:一般来说,免疫疗法涉及到应用程序的策略通过对免疫系统的各个组件可以用于消除癌症。装备,这涉及到利用积极的信号,如细胞因子促进经济增长/效应器功能在特定细胞或抗体子集进行costimulatory途径,以及解偶联的方法抑制信号通路,否则抑制抗肿瘤免疫反应。虽然这两种方法有了一定程度的成功在特定的环境中,其影响不是普遍在所有癌症类型,和通常有一个明显的不受欢迎的风险免疫损伤正常组织。这也许是可以理解的,当一个人释放了免疫系统的力量,但并不控制目标。精度目标肿瘤特异性的免疫治疗旨在解决这一关键问题,确保免疫系统的效能是专门针对癌细胞同时最小化附带损害正常细胞。实现——目前最可靠的方法是针对特定肿瘤的特征。

问:如何利用合成生物学援助精密免疫疗法的发展吗?

答:我认为最大的影响发展的合成生物学将更强大的和精确的治疗性疫苗。癌症是一种基因疾病,这意味着它源于特定的基因突变,改变细胞的正常功能,能增加neoantigens。这些抗原,肿瘤特异性突变基因编码的,只显示“转换”表面的细胞。精密免疫治疗的一个关键目标是识别子集,可以作为“neoantigens”被病人的T细胞,然后激活/放大这种反应。合成生物学,特别是纳米工程,提供全新的可能性利用潜在的免疫系统挂载一个强大的和协调的攻击肿瘤患者基础上既切实可行和可伸缩的。现在的挑战是了解一个合理设计的组件合成疫苗能够诱导所需的治疗反应的自然生物学一个癌症病人的免疫系统。

问:你能详细说明你的实验室的工作集中在探索t细胞反应的机械基础,在应对传染性病原体和癌症发展?

答:我幸运地收到了免疫学培训时的基本规则控制T细胞的反应传染性病原体和正常的自我第一次被理解在细胞和分子水平。自从我博士后训练教授Kees Melief莱顿大学,我试图应用这一新兴知识探索是否相同的突变在癌症细胞可以定义转换后的状态由CD4免疫识别和破坏的目标⁺和CD8⁺T细胞。接近,我首先需要了解T细胞是如何工作的,并追求这个目标微生物感染的实验模型的上下文中,自身免疫和癌症20多年。在此期间,我的实验室做出了贡献CD4的理解⁺/ CD8⁺T细胞调控和已经确定的一些基因和通路管理。并行,在免疫学领域取得了显著进展产生了知识,使一个集成的和整体的免疫和参数影响类,大小,特异性和调节免疫反应。新兴的观点是,肿瘤占据了一个特殊的利基免疫力的上下文中。他们显然是不同于正常细胞由于突变的蛋白质表达,因此应该被免疫系统识别,但缺乏传染性病原体的分子特性需要启动和扩大这种反应。

问:你能给我们谈谈疫苗设计的概念对于某些类型的癌症,以及实验室的工作有助于通知研究在这个空间?

答:在我的实验室工作对疫苗设计进展沿着两个主要路径:目标和交付。通过第一个路径,我们追求的方法识别哪些突变表达肿瘤代表therapeutically-actionable目标;突变可以作为neoantigens,换句话说。快速和具有成本效益的基因组测序的出现使得常规鉴定突变在癌症广泛表达,和许多领域的努力immuno-oncology已经应用对确定哪些可以“看到”的病人的免疫系统,其中绝大多数预测计算方法。我们已经采取了不同的策略,和一个基于假设在癌症患者,免疫系统已经安装一个生理t细胞反应表达突变的一个子集,定量小,治疗无效,但可以扩展和授权通过接种疫苗根除传播转移。第二臂的努力集中在提高特异性的方法,效果和耐用性治疗诱发t细胞反应基于免疫系统的一个完整的整体视图。这些努力包括协调先天和适应性免疫系统的怀抱,CD4细胞之间的协同效应⁺和CD8⁺T细胞疫苗配方和评估,都是强有力的和具有成本效益,并可迅速产生足以满足病人的临床需求。有许多挑战,但我相信,这些是可以克服常规和可靠传递有效的个性化的癌症疫苗临床现实。

问:什么关键挑战仍在追求精度免疫疗法吗?

答:进展的研究空间提出了精确的假设的基础免疫疗法的证据——它现在清楚的是,当正确地目标和交付足够多数量,T细胞可以消除传播转移性癌症。主要的挑战,对我来说,了解机械的细节潜在成功的免疫疗法,学习效果的原因和在什么条件下,然后设计方式此信息可以广泛应用于基层肿瘤学的设置。这将需要的方法可以快速移动的学术发现临床评估,如果成功,生产过程是崎岖的和可伸缩的。这将需要新思维各级确保稀缺资源指向,这不仅是可能的,但几乎从开始到是可行的。

问:你如何想象你的研究重点和你所采用的技术,可能进化即将到来的几年?

答:科学的核心功能是新的和出乎意料的技术可以使巨大飞跃的可能,我目睹了这一切,我在无数次的流式细胞术的形式,肽/ MHC四聚体,转基因小鼠,laser-confocal显微镜,下一代测序和CRISPR-based基因组工程等等。虽然我们通常不关注他们的发展,我试图保持意识到新技术和纳入我们的研究当我可以理解和欣赏他们的潜力。,然而,我是一个相对简单的生物学家往往一次关注一个问题,目前,是理解癌症患者是否具有在自己的免疫系统识别突变的能力定义和区分癌症和根除它基于这些差异。

技术帮助回答这个问题,和癌症患者的临床效益,将是那些允许见解突变所表达的癌症和免疫反应,早些时候,敏感性和侵害的方式比目前的可能。基本改变我对这个科学问题的方法已经从实验临床一定必要的开关模型对我们目前的情况来说,在每个案例中我们研究的人都有一个合理的预期受益于技术进步,使治疗更精确、有效和可以忍受的。对,我鼓励癌症成像技术的进步,液体活检技术和单细胞测序,可以允许前所未有的见解癌症基因组和t细胞反应,和希望在这些领域的进展将是我们的研究目标的关键。

坎贝尔教授斯蒂芬·舍恩伯格说,莫莉和劳拉·伊丽莎白·兰斯顿科学作家、技术网络。188金宝搏备用