癌症生物标志物的发展领域

十多年来，癌症生物标记物因其在风险预测、诊断、预后和治疗反应方面的前景而备受关注。¹

历史上，癌症生物标志物的发现主要集中在基因突变上(比如生殖细胞BRCA突变或IDH在胶质瘤中)或过表达蛋白的存在决定靶向药物是否有效(例如使用吉非替尼抑制EGFR)。

许多研究也集中在寻找血液中可以显示癌症存在的分子。例如，癌症抗原(CA)125和前列腺特异性抗原(PSA)分别与其他测试一起用于诊断卵巢癌和前列腺癌。最近，通过“液体活检”检测循环肿瘤DNA的概念已经接近临床现实。²

考虑到癌症的复杂性，单分子不太可能作为临床意义上的癌症生物标志物。今天，生物标志物的发现涉及到检测模式——可以在患者的整个过程中测量和监测的特征或表型。在这里，我们看看这个不断发展的领域正在探索的两种方法。

早期检测中的表观遗传分类器

加拿大多伦多玛格丽特公主癌症中心的Daniel De Carvalho博士结合了液体活检、表观遗传改变和机器学习，开发了一种血液测试，可以在癌症的早期阶段检测和分类^3.什么时候治疗更有效。

”DNA甲基化是最著名的表观遗传标记，我们知道它可以在分裂过程中从一个细胞传递到下一个细胞，而且非常稳定，”De Carvalho解释道。“我们正在尝试做的是寻找DNA甲基化剖面，而不是与不同肿瘤类型相关的突变剖面。挑战在于，每个癌细胞都有几个突变，但你有数百万个DNA甲基化位点，所以有很多东西需要寻找。”

研究人员通过使用敏感的免疫沉淀方法来捕获循环无细胞DNA中所有携带甲基的DNA(甲基组)。这使得他们能够丰富感兴趣基因的循环DNA样本，减少测序的时间和成本。然后，他们使用不同肿瘤类型的甲基化剖面来训练机器学习算法，以创建可用于从血液样本中检测早期癌症的分类器。

De Carvalho解释说:“这基本上把‘大海捞针’的问题变成了‘大海捞针’的问题，计算机只需要找到几根针，就能确定哪个草堆里有针。”

他们已经证明了分类器在大约380名患者的样本中起作用，现在正在收集数千名患有不同肿瘤的患者的血液样本和匹配的对照，以进一步验证这些样本，然后将血液测试作为早期检测工具进行测试。“最初我们会关注高危人群，他们可能有种系突变，比如BRCADe Carvalho说。“如果这项技术被证明足够准确和敏感，我们就可以开始考虑在更广泛的人群中使用这种方法。在我们能够将这种方法用作癌症早期检测测试之前，我们仍然需要进行更多的独立验证。”

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预测异质性的生物标志物

在澳大利亚，杰里米·尼克尔森博士采取了一种不同的方法。作为新董事澳大利亚国家表型中心(ANPC)，他的目标是通过使用代谢表型作为治疗反应的生物标志物来优化患者的旅程。他认为，癌症生物标记物领域现在已经超越了疾病的分类，我们需要更好的标记物和模型来预测风险和结果。

他解释说:“为许多肿瘤类型开发癌症分层生物标志物具有相当大的潜力，但关键的未满足的医学需求是了解肿瘤的异质性和对治疗的反应。”“像iKnife这样的技术可以进行实时手术诊断⁴解吸电喷雾电离质谱(DESI-MS)成像⁵研究肿瘤异质性的方法将是现实临床世界中非常重要的工具。”

代谢表型的另一个应用，他认为尚未开发的临床潜力是使用药物代谢组学来预测抗癌药物的疗效和毒性。以前，药物遗传学被用来预测人们对治疗的不同反应。但这只是故事的一部分。药物效果的变化不仅受到遗传因素的影响，还受到营养状况、肠道微生物群、年龄、疾病以及患者在接受癌症治疗时是否服用其他药物的影响。尼克尔森(和其他人)已经成功地将这种方法应用于模拟患者对化疗的反应。⁶

尼克尔森说:“另一个新兴领域是了解微生物组在癌症发生中的作用，特别是在胃肠道和肝脏肿瘤中。”“在这里，我们预计代谢表型是非常重要的，是预后和治疗反应的有力预测因素。”在ANPC，他们正在“整体环境”中研究人类，重点关注造成疾病风险的基因、生活方式和饮食的相互作用，以及与之相关的代谢表型。

他说:“进步将来自于个性化的诊断和对个别患者的实时监测，而不是开发一些通用的临床代谢测试。”“这需要一种不同的方式来思考代谢表型。”

从单一的标记到复杂的图案

多年来，对生物标记物的研究一直集中在从样本中寻找肿瘤上的遗传特征或分子过量存在。在某些情况下，这已被证明是成功的，例如异柠檬酸脱氢酶(IDH作为idh靶向药物的生物标志物的胶质瘤突变。但这些例子很少，癌症的复杂表型表明，需要更复杂的模型和标记物才能真正对癌症治疗产生临床影响。

参考文献

1.路德维希JA和韦恩斯坦JN。癌症分期、预后和治疗选择中的生物标志物。自然评论癌症2005;5: 845 - 856

2.Wan JCM, Massie C, Garcia-Corbacho Jet al。液体活检成熟:实现循环肿瘤DNA。自然评论癌症2017;17: 223 - 238

3.沈雪云，王志强，王志强et al。使用无浆细胞DNA甲基化组进行敏感肿瘤检测和分类。自然2018;563: 579 - 583

4.杨永强，Sasi-Szabóet al。术中组织快速蒸发电离质谱鉴定。科学。Transl。地中海。2013;5: 194 - 193。

5.Takats Z, Strittmatter N, McKenzie JS。环境质谱在癌症研究中的应用。Adv Cancer Res。2017;134: 231 - 256。

6.Clayton TA, Lindon JC, Cloarec Oet al。药物代谢组学表型和个性化药物治疗。自然2006;440: 1073 - 1077

乔安娜·欧文斯，博士，自由撰稿人和编辑，居住在英国