寻找治疗性抗体

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发表:2019年2月27日

Trott米歇尔博士

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抗体简史:“魔术子弹”

的潜在好处抗体早已得到公认。1890年,埃米尔·冯·贝林(德国)和Shibasabura北里(日本)显示,注射血清与破伤风动物可能带来的免疫疾病的其他动物。¹贝林在1901年被授予诺贝尔奖,实现这一概念对人类健康的潜在影响。

贝林也与保罗•埃尔利希,他明白,血液中的抗体有一定程度的特异性和想象,他们充当“魔术子弹”从枪发射达到特定的目标,而宿主组织和平。²

1975年,科勒& Milstein发表了一篇论文在《自然》杂志上³描述了开发的组织培养细胞系分泌anti-sheep红细胞抗体。这项工作所指的开始抗体的现代研究和发现。

快进到2019年

希望贝林,埃利希等都会自豪的遗产。抗体的发现他们的地方三个主要领域的医学不可分割的一部分:

研究——抗体促进激素的测定在接受调查,如放射免疫检定法
诊断——特定的抗体可以测量表明一种病原体的存在,或确认可疑过敏。抗体也便于其他生物标志物的测定。
疗法——一个成功的治疗性抗体特异性高的绑定到靶蛋白(抗原)和抑制或刺激下游的影响。抗体的机制引起的影响各不相同。抗体可以抑制通过阻断受体或配体配位体绑定,绑定到细胞表面蛋白质和绑定标记细胞的细胞毒性T细胞(如癌症),或导致受体是内化的,因此,表达下调。

考虑到这些“魔术子弹”临床成功有帮助,药物发现领域继续寻找新的治疗候选人。

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没有“神奇子弹技术”寻找下一个“神奇的子弹”

有一大堆的技巧可以帮助识别哪些抗体的过程将是合适的治疗候选人。但是,决定技术从来不是“黑白”——这取决于你问的问题。此外,选择新的抗体可以是一个非常耗时、劳动密集型的过程和不确定成功的机会。虽然单克隆抗体的开发和生产是由生物科技公司和制药公司,等基础科学依据发展通常起源于学术界,预算不延伸到目前为止。

一个人帮助学术界和产业界之间的桥梁是大卫马修斯在LifeArc Biotherapeutics副主任。LifeArc与学术研究者的慈善组织发展项目,显示潜在的翻译从替补到诊所。大卫是参与抗体生成、人性化、亲和力成熟和候选人的生化特性,他非常熟悉这个过程的复杂性。

据大卫,一些领域使用最广泛的技术有:

酶联免疫吸附试验(ELISA)是一种特别有用的杂种细胞生产(见灰色框定义)。生成一个杂种细胞,主机将免疫的抗原抗体(AOI)承认的利益。elisa是用来证实血液中的苍老师的存在,之后管理多个辅助免疫放大生产抗体。
SPR(表面等离子体共振)——一种光学技术用于评估生物分子之间的相互作用两个或两个分子,如antibody-antigen亲和力。
流式细胞术——一个强大的、高含量分析技术使得用户屏幕同时多个参数,并选择抗体结合感兴趣的蛋白质。⁴

抗体微阵列是另一种高通量的技术,拥有更大的潜力。抗体微阵列可以主机数千,甚至成千上万的特性。数据解释可以从样品制备的时间不到24小时,他们可以用来研究蛋白质-蛋白质之间的关系。然而,似乎使用抗体微阵列的选择并没有被广泛采用。大卫说:“我们可能屏幕抗体阵列芯片,但我们没有很多。有很多不同的类型,有几个不同的公司提供一系列“更好”或“便宜. .很好的的是极为昂贵的,不好的可以很便宜,相对而言。这取决于你问的问题,,是多么重要,数组来反映这个问题你问。”

术语表

抗体:大y形的B细胞产生的蛋白质,在接触到一个特定的目标(抗原)。
抗原: 抗原(反身体创erator)产生免疫反应,并绑定到特定的抗体。抗原可以有毒外来物质或“自我抗原”被认为是外国,这引发自身免疫。

杂种细胞:杂种细胞的结果是一个融合骨髓瘤细胞和位于脾脏细胞从动物(通常是老鼠)已注入特定的抗原。由此产生的杂种细胞细胞可以无限期繁殖并产生特定抗体。

抗体人性化:减少小鼠抗体的免疫原性,基因工程用于生成“嵌合抗体,其中包含人类常数域和鼠标变量域——同时保留特异性。

广泛中和抗体:抗体能中和许多不同的基因变异的病毒。

跨学科合作推动下一代抗体发现的平台

其他学科的集成是一种常见的趋势产生进步。基因组学的发展,生物信息学,微流控技术也开始崭露头角。这方面的一个例子可以发现在实验室的阿尔温德•帕特尔,格拉斯哥大学的病毒疫苗学的教授。帕特尔的工作集中于发展中丙型肝炎病毒(HCV)的疫苗,这是肝病的主要原因,影响估计7100万人。

在最近的一项研究发表在免疫学前沿,他的研究团队已经接受了丙肝病毒序列数据的生物信息学资源,调查的主要抗原表位的目标广泛中和性的抗体已经特点:⁵

“我们2018年的论文描述了生物信息学分析,根据记录研究,守恒的抗原决定基的残留的丙肝病毒糖蛋白的目标大面板的抗体(孤立的几个研究小组),能够中和不同菌株的丙肝病毒(所谓的广泛中和抗体)。分析确定了几个抗体,可以代表一个起点为发展中广泛中和抗体类疫苗。”

现在,帕特尔正致力于开发疫苗能够针对感兴趣的广泛中和抗原表位的研究。

简化抗体发现工作流ModiQuest研究(应用注意)

治疗性抗体的发现是一个竞争格局,需要高吞吐量工具启用大检查活动和软件能够方便地分析大型多路复用数据集。当前抗体ELISA等筛选工具,只有报告绑定到一个目标抗原,因此他们是耗时,并且需要大量的靶蛋白。

学习科学家ModiQuest研究显著降低他们的领导发现时间节约宝贵的样品和减少试剂成本。

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确切的作用机制可以确定后抗体识别

有趣的是,有时候知识背后的机制保护之后的识别非常有效的抗体。例如,被认定为有效的抗体组合齐昆古尼亚病毒是非常有效的治疗老鼠。⁶基孔肯雅病毒是一种mosquito-transmitted疾病导致人类多发性关节炎的全球流行病。迈克尔钻石,部门的教授医学、分子微生物学、病理学和免疫学在华盛顿大学医学院的积分本研究,并描述了识别抗体结合的过程中,分- 152分- 166:

“我们免疫小鼠,发现绑定马伯病毒感染细胞,然后测试他们对中和活动在体外和治疗活动在活的有机体内。这是劳动密集型的,花了大约一年。”

直到最近抗体效果背后的机制变得更加清晰。抗体工程缺乏某些抗体结合受体的结合鼠标菌株显示核心作用Fcγ单核细胞上的受体在推动治疗效果。⁷根据钻石,这已影响到其他疫苗的发展,如流感、艾滋病毒和埃博拉病毒。

“这可能是重要的许多病毒显示病毒蛋白在感染细胞的表面,可以目标抗体及其效应的功能。”

寻找治疗性抗体不是一个线性的任务

寻找治疗性抗体的过程可以从实验室实验室截然不同。抗体候选人必须包含许多可取的特点,需要技术和平台,以评估他们的结合。

不管选择的方法,每个正受益于普遍趋势等不同学科的整合,机器学习,增加了试验的自动化设置。

引用:

贝林,E。北里,美国(1890年)。超级das Zustandekommen Der Diphtherie——Immunitat和Der Tetanus-Immunitat贝Thieren。地中海Dtsch Wochenschr 49岁,1113 - 1114。
Winau F。韦氏比重,O。& Winau r (2004)。保罗•埃尔利希-在搜索的神奇的子弹。微生物和感染,6 (8),786 - 789。doi: 10.1016 / j.micinf.2004.04.003
科勒,G。& Milstein, c (1975)。连续的文化融合细胞分泌抗体的预定义的特异性。自然,256 (5517),495 - 497。doi: 10.1038 / 256495 a0
鲍文,w (2010)。高通量抗体筛查使用高灵敏度微型板块血细胞计数。自然的方法,7 (12),8 - 9。doi: 10.1038 / nmeth.f.320
Cowton, v . M。、歌手,j·B。吉福德,r . J。& Patel, a . h (2018)。预测的有效性丙型肝炎病毒中和抗体的生物信息学分析守恒的抗原决定基残留使用公共数据序列。免疫学前沿9。doi: 10.3389 / fimmu.2018.01470
朋友,P。多德,k。布里恩,j . D。edel, m。、Gorlatov年代。约翰逊,S。,。钻石,m . s . (2013)。发展的一个高度保护组合对基孔肯雅病毒单克隆抗体疗法。PLoS病原体,9 (4)。doi: 10.1371 / journal.ppat.1003312
福克斯,j . M。罗伊,V。耿氏,b . M。黄,L。edel, m。麦克,M。,。钻石,m . s . (2019)。最佳的治疗性单克隆抗体的活性基孔肯雅病毒需要Fc-FcγR相互作用对单核细胞。科学免疫学、4 (32)。doi: 10.1126 / sciimmunol.aav5062