确定预后意义的生物标记物早期肺癌的危险分层

在今年的年会AACR我们Lissa以及博士说安娜博士罗伯斯从美国国家癌症研究所最近更多地了解团队的研究评估两个生物标志物的预后意义,HOXA9启动子甲基化和血管侵犯(英属维尔京群岛),我肺腺癌患者的危险分层阶段使用滴数字PCR (ddPCR)。

Lissa博士和罗伯斯告诉我们更多关于两生物标记物研究和评估,强调使用ddPCR生物标志物评估的主要优点,并讨论未来的研究。

劳拉·梅森(LM):你能提供一个简要的总结研究你在AACR展示吗?

安娜博士罗伯斯(AR):在今年的AACR我们提出了我们的研究的延续看着早期肺癌通过全基因组DNA甲基化分析和确定一个特定的甲基化网站与肺腺癌的预后特征。

这个特殊的HOXA9基因启动子甲基化网站,这是同源框基因家族的一部分。这些基因与发展有关,但也在肺癌和其他癌症甲基化。

我们想把这个特定的甲基化网站到液滴数字PCR (ddPCR)格式和应用它分析采集的样本通过常规病理学(而不是新鲜冷冻肿瘤样本,我们在早期的研究使用了——这是最常用的生物标记物的初始标识)。

博士戴尔芬Lissa (DL):我们研究解决的关键需要发展新的I期肺癌预后的生物标志物。当前的模型来评估肺癌预后是基于二参数。然而,手术后5年内,30%的患者复发和死亡的疾病。这表明当前方法不够准确预测生存。此外,与低剂量计算机断层扫描的实现(LDCT)扫描肺癌筛查,发现肺癌病例的数量在早期预计将上升。

基于“增大化现实”技术:扩大在最后一点上,临床,诊断肺癌通常是在一个高级阶段,预后不良。当病人进入临床症状,这种疾病可能已经转移,此时通常是可切除的,但是需要积极的治疗,化疗和免疫治疗,例如。

近年来一个非常重要的进步,是发展新战略的屏幕是基于LDCT的肺癌。当筛选高危个体,(老年重度吸烟者或前吸烟者戒烟的人在15年左右),非常小的病变可以使用LDCT捡起。在大多数情况下,这些病变是良性的,但当筛选真正拿起癌症,它极有可能是I期肺癌(60%的时间)。这产生了一个“阶段转变”的诊断。随着实施筛选增加,早期肺癌诊断的速度增加。早期肺癌主要是手术治疗,并且在一些情况下辅助化疗紧随其后。阶段IA是单靠手术治疗,化疗可能IB推荐阶段,如果一些高风险的标志(考虑包括肿瘤的大小和其他特性)。

我们感兴趣的情况下,手术治疗的目的是主要的或唯一的治疗选择。分子标记将会给临床医生的线索为一个特定的病人会发生什么,所以,随着新免疫疗法或更发达的治疗策略,他们可以更了解如何选择病人可以从治疗中获益最大,或另一方面业余低风险从积极的治疗。一边,高危病人可以跟进更严格的制度和低风险病人可以从化疗免受潜在的副作用。

LM:你能告诉我更多关于这两个研究中生物标志物评估?

基于“增大化现实”技术:我们评估的第一个标志是HOXA9启动子甲基化,这是一个我们在早些时候确认研究。在这项研究中,我们进入一个不同的技术(ddPCR)和biospecimens (formalin-fixed石蜡包埋组织,或FFPE)更容易获得临床医生。因为我们使用FFPE组织,我们也决定把一个生物标志物,肺癌社区内已经建立的良好预后的生物标志物早期肺癌,基于免疫组织化学染色:血管侵犯,或英属维尔京群岛。顾名思义,英属维尔京群岛给了我们关于肿瘤的血管新生的信息,因此早期的微小转移的潜在功能。

我们发现HOXA9启动子的高甲基化与不良预后相关。英属维尔京群岛,结合生物标志物的方法,他们有很强的预测功能。当一个特定的肿瘤是英属维尔京群岛HOXA9积极和高度甲基化,则预后非常差。

另一件有趣的是,英属维尔京群岛和微小转移的特点是更先进的肿瘤,即使它可能被病理学分类阶段I的HOXA9甲基化,通过观察其他我们对这些肿瘤的分子分析,我们能够表明,I期HOXA9高甲基化的肿瘤也有更高的频率TP53突变。

TP53经常是一个肿瘤抑制基因,突变的肺癌但其突变与重吸烟者和一个更高的阶段。我们的发现是,台上我甚至阶段IA子集HOXA9高甲基化的肿瘤有额外的分子特点:存在TP53突变频率,你会期望在一个更高级的阶段的疾病。

其他有趣的这组特定的肿瘤的分子特性包括表达某些onco-microRNAs比如miR-9已独立相关文献中以先进的肺癌。

LM:抽象提到biospecimens的类型和试验平台的选择是关键问题,促进翻译生物标志物的诊所。“你能扩大吗?

DL:这两个元素是至关重要的促进实施任何生物标志物在诊所,应考虑早期的试验开发加速这个过程。我们选择FFPE biospecimens时经常产生病理,因此容易。我们使用了ddPCR系统由Bio-Rad因为工作流程很简单,并且它在2016年获得CE-IVD标记作为体外诊断在欧盟。

基于“增大化现实”技术:从本质上讲,一旦FFPE病理学块切成块,通常一个或更多的部分将用于初始分段染色,然后剩下的块是不习惯,或者用于其他化验,如免疫组织化学分析。,在我们的案例中,一个块物体将产生足够的运行HOXA9 DNA甲基化分析。

LM:滴数字PCR的关键临床有什么好处呢?

基于“增大化现实”技术:有几个优势为生物标志物评估使用这个特定的技术。正如我提到的,所需的输入DNA是分钟,和ddPCR可以分析DNA片段。例如,FFPE部分的DNA可能不是良好的完整性,但由于扩增子很短,它仍然是足够好的质量ddPCR分析。

DL:技术是快速和一些医院已经实现这样的系统。另一个好处是,这种技术不需要培训。比测序分析要简单得多,例如。所有这些因素结合在一起使它有利。

LM:这项研究的结果表明,有一个明显的好处使用ddPCR识别高危患者的复发。你能告诉我们更多关于下一步,还有计划来验证这些发现在一个更大的独立研究?

AR:下一步,LDCT的实现将导致更多的I期肺癌的检测,所以对我们来说,一个自然的进程,从本研究将验证这些发现一群确诊的肺癌患者通过LDCT而不是队列,我们显示在这项研究中,患者在临床诊断为肺癌,而不是基于筛查的诊断。

DL:我们也与其他组织合作,因为最重要的一个部分生物标志物翻译是可以肯定的是,当参数测定的“锁定”,生物标志物将执行在不同的样本群,获得,例如,在常规临床实验室,甚至不同的人口(如肺癌从日本将从非吸烟者肺癌的50%)。这将使我们能够确定全球适用性分析。我们已经有迹象表明,这将是我们之前研究的案例,我们的第二个验证对象包括来自日本和显示HOXA9肺癌预后在这个人口。

基于“增大化现实”技术:还有其他更长远的想法,其中的一些相关话题讨论AACR 2018年,像免疫疗法。我们看到,免疫疗法是目前应用于肺癌的早期阶段,而一开始只是实现先进的肺癌。但有一个缺乏分子标记,预测和预后的早期阶段,可能会支持这种治疗策略的实现。我们认为可以有空间在那里等生物标志物的讨论就能真正帮助减肥。

黛尔芬Lissa博士和安娜罗伯斯说劳拉·伊丽莎白·梅森,科学技术网络作家。188金宝搏备用