自身抗体在1型糖尿病的早期检测和治疗的可能性之外胰岛素

介绍1型糖尿病

1型糖尿病 (T1DM)是一种自身免疫性疾病,由于发生破坏胰腺的胰岛。这些小岛包含β细胞破坏,它减少了身体产生胰岛素的能力导致高血糖。¹ 胰岛素是一种激素,帮助调节血液中的葡萄糖的生产。² 人体产生胰岛素的能力下降导致血糖水平的增加,导致很多不良的并发症。² 除了自身免疫性病因,T1DM的原因还没有完全理解。许多理论表明遗传易感性、环境诱因或暴露于药物和化学物质有选择性地破坏胰腺细胞。³

经典的三个与T1DM的发病症状包括多尿症(过度利尿),多食症(过度饥饿),和烦渴(过度口渴)。¹ 随着高血糖,其他症状包括疲劳、恶心、胃痛或意想不到的减肥。⁴ 说的症状表现,90 - 95%的β细胞被破坏和T1DM的诊断是可能的。¹

T1DM构成大约10%的糖尿病病例的发病率15每100000人。⁵尽管T1DM诊断是可能的在任何年龄,但它是最常见的儿童(年龄在5和7的)和青春期。1)此外,男女都有影响T1DM与男性相比女性略有优势。⁶

最常见的并发症表现为次于或高血糖,糖尿病酮症酸中毒(分析)和精神问题。⁷ 从长远来看,管理不善T1DM会导致心血管疾病、视网膜病变、神经病变、肾病。⁷ 自从T1DM病人不能产生胰岛素,早期、准确的诊断是至关重要的妥善管理疾病,避免并发症,并提供外源性胰岛素替代治疗选择。¹

T1DM的发病机理

三种不同的因素可能导致胰腺β细胞的破坏,导致胰岛素不足:环境、遗传和免疫。环境因素可能会影响T1DM的病理进展包括病毒(即。风疹病毒)和营养饮食(即。维生素D,ω- 3脂肪酸,牛奶)。⁸ 需要进一步调查以确定这些因素的相关性T1DM的发病率增加,这个话题仍然是有争议的。

主要与T1DM相关的基因是人类白细胞抗原(HLA) DR3 DR3-DQ2, DR4和DR4-DR8。⁸ T1DM的90%以上的患者有一个或多个这些HLA基因的40%相比non-T1DM个人。⁸ 此外,多态性在胰岛素启动子区域,称为可变串联重复序列的数量(VNTRs)约占10%的遗传因素与T1DM有关。⁸ Insulin-VNTR多态性导致β细胞的自身免疫性破坏通过抑制胰岛素的转录过程。⁸ 另一个基因协会是细胞毒性T淋巴细胞antigen-4 (CTLA-4)基因。CTLA-4基因的多态性导致细胞表达减少,从而导致无拘束的自体免疫平衡和免疫反应。⁸

人类的免疫系统中发挥着重要作用区分外国抗原和自我。T1DM等自身免疫性疾病,β细胞的破坏可能是由于细胞凋亡。⁸ 一些理论认为,这种程序性细胞死亡触发炎症反应释放出高水平的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子αinterferon-γ,interleukin-1。⁸ 自身抗体也由于这个反应产生免疫反应。这些自身抗体通常是现在年后T1DM的临床症状和体征。⁸

自身抗体检测在T1DM: GAD65 IA2 ZnT8

胰岛细胞抗体(ICA)与T1DM有关,和一些自身抗原已确定。这些自身抗原包括 insulinoma-associated蛋白2 (IA-2)、谷氨酸脱羧酶65 (GAD65),胰岛素和锌转运体ZnT8。⁹ 只有2 - 4%的1型糖尿病患者血清自身抗体,和大多数有多个标记。¹⁰ 这个抗体盛行率和疾病之间的联系证实了抗体检测的重要性在个体风险,临床发作之前。

抗体检测也有助于区分类型1 - 2型糖尿病。对于T1DM发展在成年期发病或与肥胖,2型误诊可以出现。因此,检测一个或多个ICA可以用于这些病人的分化。

GAD65的自身抗体被发现在70 - 80%的患者在T1DM疾病发作。¹¹ 迦得最敏感的标记抗体为成人T1DM和潜在的自身免疫性糖尿病患者在成年。¹² 抗体IA-2也高度敏感和T1DM的特殊标记,发现在50 - 70%或30 - 50%的新诊断的儿童和成人,分别。ZnT8抗体是儿童和青少年中发现之前T1DM症状的表现。对ZnT8的自身抗体水平下降后疾病发作。

对胰岛素自身抗体(IAA)通常是第一个出现在儿童T1DM的风险。IAA患病率与糖尿病发病年龄负相关,70%的儿童在诊断时。在成人中,IAA只是有关如果发现与其他抗体,因为他们可能不具体。IAA也可能形成由于外源性胰岛素可能会发现在健康个体。

ICA在新诊断患者的高流行证明了早期诊断检测的重要性。存在两个或两个以上的抗体临床T1DM意味着发展。¹³同时检测对GAD65、IA2 ZnT8和胰岛素自身抗体可以检测T1DM的发生在98%的情况下。¹⁴

T1DM的诊断和分期

T1DM症状通常是确认由于高血糖患者的典型症状,与糖化血红蛋白测试≥6.5%或一个随机血糖≥200 mg / dL(11.1更易/ L)。⁹ 然而,有问题与糖化血红蛋白测试包括的研究形成了框架的糖化血红蛋白检测诊断糖尿病的建议只包括成年人口。目前还不清楚如果相同的糖化血红蛋白切断点应该用于诊断糖尿病的儿童。其他因素,如种族和贫血/人也有助于糖化血红蛋白水平变化和需要考虑当使用糖化血红蛋白诊断糖尿病。⁹

T1DM可以在早期诊断pre-symptomatic阶段通过自身抗体的识别。¹⁵ 可检测的数量ICA与发展中症状T1DM的风险。此外,发展为有症状的疾病的速度与自身抗体检测的数量有关,角色时血清转化以及抗体效价的大小,抗体亲和力和抗体类。¹⁵ 由于这种抗体和T1DM相关性强,疾病的抗体检测是一个有用的指标。

独特的无症状的阶段已确定T1DM的预后意义。¹⁵ 第一阶段是指两个或两个以上的胰岛素自身抗体的存在,IA-2 GAD65和/或ZnT8。在这个阶段,而免疫系统已经开始攻击 β细胞 ,血糖水平保持正常,不存在高血糖症状。而85%的人只有一个单一的抗体不进步T1DM症状在十年之内,一些单抗体患者。¹⁵ 这个进展在这些患者似乎与不到5岁,在这种情况下,单一抗体针对IA-2或显示更高的亲和力。

在第二阶段,两个或两个以上的糖尿病引起的抗体检测呈阳性的个体在阶段1。然而,在这个阶段,血糖水平变得异常的结果 β细胞 的损失。第二阶段仍然是一个无症状的阶段,第一阶段。个人在这个阶段逐渐代谢恶化实质性的持久性 β细胞 函数直到T1DM症状发生前至少六个月。¹⁵

第三阶段是当T1DM的临床诊断。在这个阶段,个人显示高血糖由于显著的症状 β细胞 的损失。高血糖症的症状包括 多尿、烦渴、体重减轻、疲劳、和分析。前面的一个人可以诊断出患有T1DM,治疗得越早,开始以外源性胰岛素可以改善的机会更少的二次器官损伤。

研究首先进行屏幕或二级亲属的T1DM为了确定人在患病的几率,发病前3期症状。

诊断策略和测试

T1DM的诊断策略取决于患者的年龄。迦得抗体的调查建议首先发生在儿童和成人。在迦得并不检测抗体的情况下,10岁以下儿童应做胰岛素自身抗体和ZnT8,儿童在10应做IA-2和ICA ZnT8和成人。

而放射免疫检定法(RIA)前黄金标准迦得和IA2抗体检测,elisa可以提供类似的性能而被安全的执行。的EUROIMMUN anti-GAD和anti-IA2 elisa显示协议对应的ria 97和98%,分别。¹⁶ 然而,RIA检测最优对胰岛素自身抗体的检测。取得了一个新开发的ELISA对ZnT8自身抗体的检测。这个测试灵敏度72%的儿童和54%的成人T1DM的病人。¹⁶

间接免疫荧光试验(IFA)使所有ICA的检测使用胰腺作为衬底。ICA的反应与内分泌胰腺组织的部分结果在一个光滑的细粒度的胞质荧光的胰岛细胞。

未来的视角

据世界卫生组织统计,目前T1DM不可以预防的。¹⁷ 然而,一些研究人员提到预防的可能性在潜伏阶段之前的破坏β细胞。¹⁸ 此外,同时自身抗体检测GAD65 IA-2, IAA, ZnT8可以帮助T1DM的早期检测和临床诊断。最重要的是外源性胰岛素治疗对T1DM日期。然而,糖尿病管理可以改变由于患者不依从,缺乏胰岛素的访问和成本负担。

未来的治疗如anti-CD3抗体(即。teplizumab和otelixizumab)表明,c -肽水平持续保存的证据(胰岛素)。¹⁸ 仍在进行的临床试验来确定他们的长期安全性和有效性。Anti-CD20抗体治疗(如利妥昔单抗)也显示改进的c -肽的反应,但长期影响尚未报道。¹⁸ 在未来,治疗目标自身免疫性疾病、炎症、或密切模仿胰腺功能可能产生重大影响诊断以及T1DM的预防和治疗方法。

关于作者:

Ilana冷嘲热讽在EUROIMMUN科学事务助理。
阿雅ElhageEUROIMMUN科学事务经理。

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