生物标记物可以为我们对人类疾病的理解提供宝贵的见解，并可能用于两者早期疾病诊断和精准医疗方法．然而，生物标志物的发现可能是一个具有挑战性和漫长的过程，临床转化有限。传统上，生物标记物的发现主要集中在遗传标记，使用的技术，如下一代测序(NGS)。超越基因组的发现技术的进步可能有助于识别生物标志物，从而能够更全面地了解人类疾病，并导致开发和选择优化的治疗方法。
了解更多关于改善生物标志物发现的重要性以及如何下一代质谱分析基于(MS)的系统可以帮助填补目前生物标志物技术的空白，188金宝搏备用采访了莫杰恩博士生物标志物发现实验室的创始人兼首席执行官有见识的Bioanalytics．
安娜·麦克唐纳(AM):为什么生物标志物的发现和验证是一个如此重要的领域?
莫·杰恩博士(MJ):将药物推向市场的成本持续上升，而每年批准的新分子实体的数量持续下降——尽管技术和整体计算能力取得了重大进步。如今的现实是，进入临床研究的候选药物中，只有十分之一能够用于患者。最令人担忧的是困扰后期临床试验的高失败率，此时已经进行了大量的时间和成本投资。百分之七十进入II期和50%进入III期的药物将会失败，而这些失败中的大多数是由于药物在试验人群中缺乏疗效。即使是那些通过开发渠道和患者的药物，我们知道只有一小部分人从药物的预期作用中获得了积极的益处。
这些惊人的统计数字反映了这样一个事实，即在患者群体中以及在人类疾病中往往存在很大的异质性。具有相同临床诊断，甚至相同疾病病理的个体可能有非常不同的路径，导致他们从正常状态到疾病状态，因此，对任何给定治疗的反应都非常不同。生物标记使我们能够克服这种可变性问题，并从本质上允许科学界以更低的成本更快、更有效地开发和部署有效的药物。生物标记物通过提供宿主的读数来增强我们对疾病的理解而且影响生物过程、疾病进展和药物反应的疾病因素，使我们能够使给定的患者与他们的特定疾病过程保持一致，并最终与他们最有可能产生反应和受益的治疗方法保持一致。
在药物项目中更多地发现和使用生物标志物将改变复杂疾病领域的效率、成功率和患者结果。事实上，对涵盖多个治疗领域和临床药物的2万多项临床研究的分析发现，药物成功的统一因素是它是否与生物标志物一起开发。具有相关生物标志物的药物具有2到10倍增加美国食品和药物管理局的审批，缩短审批时间。生物标记物带来的最终价值是更好地了解疾病，以帮助诊断、预后和治疗调整。
AM:历史上是什么限制了生物标志物的发现?你是如何开始改变这种状况的?
答:尽管我们在理解人体生理学和生物学上花费了大量的时间、精力和金钱，但我们了解的仍然是整个人体系统中极小的一部分，至多只有10%，更有可能不到1%。这意味着超过90%的复杂人体系统仍无法解释。探索这个未知的空间并不是一个简单的过程，从历史上看，技术的限制限制了我们在人体等复杂系统中高效探测的能力。
这就是为什么高通量发现技术在过去十年中变得至关重要，因为它们现在允许我们广泛地对一个人及其疾病的数千到数百万个数据点进行采样。例如，由于癌症中的NGS，肿瘤的分类现在是基于组成肿瘤的分子和基因突变，使我们能够对患者人群进行分层，并针对这些特定的突变开发药物以提高反应。随着这些技术的出现，我们可以对人类进行更大范围的测量，发现的速度大大加快了。
挑战在于，过去20年开发的许多发现技术主要集中在遗传学和DNA上。NGS已经在癌症领域带来了变革，但是对于那些测序可能无法提供相同水平的洞察的疾病呢?有许多常见的疾病，如心脏病、肺病、中风、神经退行性疾病、自身免疫性疾病和肝病，以及生理过程，如怀孕和生物衰老，对于这些疾病，遗传并不代表大多数人群归因风险，因此可能不掌握了解潜在疾病过程和理想治疗的关键。
在我们的生命过程中，内部和外部暴露——从我们居住的地方，到我们吃什么，我们闻到或吸什么，我们肠道中的微生物，到我们的动态器官生理学——对生物过程、疾病的发展和进展以及治疗反应都有深远的影响。这些动态测量不是编码在基因组中，而是在循环小分子化学中。这就是我们在小分子生物标志物发现技术上存在巨大差距的地方。这就是为什么我们专注于开发下一代MS系统，以快速探测人类疾病的非遗传景观。
AM:你能告诉我们更多关于你们下一代MS系统的发展吗?在这个过程中你遇到了什么挑战?
答:并行测序使我们能够以更快的速度测量和理解大量人群的遗传变异，我们开始开发可以更快的质谱技术，并测量更多不是专门来自基因组的生物学。人体循环中有数以万计的小分子，它们揭示了器官和细胞生理学的动态影响，以及外源性暴露，如饮食、生活方式、体育活动、毒物、环境、微生物和无数其他暴露对健康和疾病的影响。Sapient的基本论点是，如果我们能够测量这些小分子的宽度，无论是在一个简单的系统中，如培养皿中的细胞，还是在一个复杂的标本中，如人类血液，那么我们就可以开始理解和发现导致疾病的非遗传因素。然后，我们可以将这些信息与遗传学相结合，以建立一个更完整的人类生物学图像，并更好地识别生物标志物，用于早期疾病检测，了解疾病预后和病程，并最终使患者与特定的治疗方法相匹配。
测量小分子的想法并不新鲜，但实现这些大规模测量的挑战一直是技术上的挑战。我们的目标是实现我们所谓的“发现MS”，我们可以提取一个复杂的生物样本，并在该样本中测量数千个小分子因子——包括未知的、未特征的化合物——并一次对数千个生物样本进行测量。这确实是一种需要发现强大的生物标志物，了解它们的行为，并最终利用这些信息进行药物开发和实施的规模。
为了实现这一目标，我们必须解决几个技术问题。从硬件的角度来看，如何在物理上开发出运行如此之快的MS系统以及如何在测量分子时对它们进行分类?从软件的角度来看，你如何处理和提取在这种规模下运行的质谱仪产生的大量数据?经过十多年的硬件和软件开发以及一系列创新，我们克服了这些技术挑战，最终实现了我们今天所能实现的发现速度和规模。在色谱分离中出现了一个关键的创新，我们称之为快速液相色谱法，或rLC，它与我们的高分辨率质谱仪(在一个称为“rLC-MS”）．这些技术使我们能够采集复杂的样本，如血液、尿液、脑脊液、组织、细胞、眼泪等，并分离出组成该样本的数千种化学物质。我们还必须建立后端软件系统，使我们能够在给定的时间内处理成千上万的质谱文件，并从中提取有意义的数据，并以一种允许我们构建的方式将这些非常复杂的数据集均匀化大型数据库做出强有力的发现。
今天，我们的rLC-MS系统已经全面投入使用，并允许我们以高通量的方式分析每个生物样品超过11,000个小分子生物标志物，每天的分析能力超过4,000个样品。在这种规模下，我们可以探索更深入和更广泛的人类生物学，包括未知空间，以真正改变我们对疾病非遗传基础的理解。
AM:是什么让你决定在2021年推出这项技术并成立Sapient ?
答:这个过程始于15年前，当时我还是波士顿地区的一名学生和博士后，下一代测序刚刚取得成果。我向我的一些同事提出了这个问题:如果我们对世界上每一个人进行测序，我们能了解多少疾病?事实证明，即使我们对每个人进行测序，也只能解释15%到20%的疾病风险。听到这个消息后，我开始研究创新质谱仪的概念，以帮助捕捉80%尚未探索的非遗传信息。
最初，我们在加州大学圣地亚哥分校的Jain实验室开发了学术界的高通量质谱原型，许多来自工业界、政府和非营利学术组织的个人开始联系我们，以获得这些工具。需求是明确的，我们非常强烈地感到，我们必须使这些技术的获取民主化，因为它们有真正改变药物开发和实施的潜力。这强调了我和我的Jain实验室同事(现在是Sapient的联合创始人)在2021年分拆Sapient的最终决定。
剥离Sapient使我们获得了构建下一代高通量质谱仪所需的资源，基本上是开发企业级生物分析平台。我们随后成长为一个由具有非常深厚专业知识的人员组成的组织，涵盖分析化学和工程、生物分析和监管流程、化学、数学、统计学、计算机工程和计算机软件开发以及人类生物医学。今天，我们能够在商业上提供我们的平台，以支持行业赞助商，包括许多大型制药公司，他们正在开发下一个治疗系列。
AM:从那时起，这个平台是如何发展的?你能分享下Sapient未来几年的发展趋势吗?
答:虽然我们还处于整体发展的早期阶段，但我强烈地感觉到，我们现在所做的——为生物制药合作伙伴提供发现服务，以支持他们的药物开发项目——是我们可以产生最大影响的地方。我们的系统、软件和管道都很强大，随着我们继续分析更多的样本，这些系统只会继续发展和加强。与此同时，Sapient内部也进行了相当多的研究和开发。我们正在建立我们自己的数据库，包括从世界各地收集的数十万个生物样本，测量每个样本的数千个分子，最终将这些非常丰富的数据与遗传学信息、纵向临床数据和人口统计学数据整合在一起，我们称之为人类生物学数据库。随着Sapient和我们的数据资产持续增长，我们已经达到了这些数据资产允许的程度新创通过挖掘和发现，在许多疾病领域进行创新和开发早期诊断，这不仅是我们内部努力的一部分，也是对我们生物制药合作伙伴的支持。
AM:你能举例说明Sapient的技术是如何应用于研究研究的吗?这对研究人员有什么不同?
答:从根本上说，我们的技术可以以许多不同的方式应用来回答许多不同类型的问题，这些问题可以归结为找到更好地理解患者、疾病状态，并最终更好地理解药物治疗的见解。
正因为如此，我们的工具的适用性横跨整个药物开发范围，从非常早期的发现，分析细胞和介质，到临床前系统，到I期、II期、III期甚至IV期项目的临床实施。我们可以发现与伴随诊断相关的生物标记，并告诉我们个体是否会对特定药物产生反应，以及他们是否会对该药物产生不良反应。我们还可以努力寻找生物标志物，以确定治疗干预的新靶点，并在临床前模型中验证特定靶点。最终，我们可以识别出标记目标参与的生物标志物，这让我们了解药物是如何实际起作用的在活的有机体内在人体中，提高对药效学反应的理解。
同样，这项技术的基本目标是找到并使用新的生物标记物，以使我们对个体患者及其特定疾病过程的理解相一致，并确定治疗他们疾病的最佳药物。
莫·贾恩博士接受了技术网络临时执行主编安娜·麦克唐纳的采访。188金宝搏备用
