RRx-001作为辐射对抗措施的案例

以下文章是Bryan Oronsky撰写的一篇观点文章。本文仅代表作者个人观点，并不代表科技网络的官方立场。188金宝搏备用

在反应堆事故、核战争或恐怖活动的情况下，最优先考虑的是开发辐射对策，并使它们处于准备状态;这些是预防或治疗高剂量全身辐射暴露急性效应的药物。迄今为止，FDA只批准了四种辐射对抗措施:filgrastim (Neupogen)、peg-filgrastim (Neulasta)、sargramostim (Leukine)和romiplostim (NPlate)，它们是治疗辐射对骨髓影响的生长因子。然而，目前还没有批准的辐射对策来预防或治疗对胃肠道或大脑等其他重要器官的辐射损伤。也没有批准任何辐射对策，以防止辐射暴露前损伤的发展。

一些政府已经储备了碘化钾(KI)作为对抗辐射的措施。然而，碘化钾对辐射污染是无效的，因为碘化钾只保护甲状腺，而不是身体的其他部分。真正的辐射解药或对策是在辐射暴露之前或之后减少对身体细胞、组织和器官的损害。前者在辐射照射前被称为辐射保护剂，后者在辐射照射后被称为辐射缓解剂。

只有一种放射保护剂阿米弗汀获得了FDA和欧洲监管机构的批准(用于癌症放疗的有限使用)，但由于给药的难度和狭窄的窗口，以及严重的毒性，包括恶心、打喷嚏、腹泻、失眠、低血压、头晕、低钙或低钙血症和打嗝，它在任何水平上都不是一个实际的选择，当然也不是严重辐射暴露所需的剂量。¹同样的情况也适用于一种名为palifermin的生长因子，它已被批准用于治疗骨髓移植期间严重的口腔起泡或粘膜炎，但它不是一种辐射保护剂本身．²这迫使人们迫切寻求确定/发展一种有效可行的核对策，这显然对各国政府及其公民至关重要。

来自核事故、原子弹、脏弹或恐怖分子的辐射扩散装置、癌症放射治疗或远程太空任务的高剂量辐射暴露的主要危险是急性辐射综合征(ARS)的发展，也被称为辐射病，它反映了对特定器官如骨髓和胃肠道的严重损害。根据美国疾病控制中心(CDC)的说法，ARS的必要条件是在短时间内(通常在几分钟内)从外部而不是体内向整个身体或身体的很大一部分施加大剂量的穿透辐射(即大于0.7格雷(Gy)或70拉德)。^3.

对辐射暴露最敏感的细胞是骨髓、胃肠道和皮肤中周转率最高的细胞;成熟细胞周转率低，如肌肉和骨骼中的细胞对辐射最不敏感。⁴对即时生存最关键的是对ARS亚综合征的保护，特别是GI-ARS和H(用于造血或骨髓)-ARS。在GI- ars的情况下，死亡的直接原因是营养不良、脱水、胃肠道出血引起的贫血，以及GI细菌在受损肠内膜迁移引起的感染。在H-ARS的情况下，死亡的直接原因是血小板损失引起的严重出血和白细胞计数严重抑制引起的感染。

暴露在高剂量辐射下会大量产生自由基。这些是不稳定的氧分子，会破坏DNA，导致细胞死亡和炎症。理想的辐射防护剂或辐射缓解剂本身是无毒的，并且在辐射暴露之前或之后特别预防或减少胃肠道和骨髓中的自由基和炎症水平，如下图1所示。

图1:辐射损伤的自由基和炎症机制。信贷:EpicentRx

作为辐射对策(RCM)的批准取决于FDA建立的动物规则(21 CFR 314.600-650)途径的使用，其中包括一系列科学严格的RCM对抗急性辐射暴露的动物挑战研究，因为由于明显的原因，特别是在这种情况下，不可能进行人体研究。⁵

这篇文章概述了潜在使用rrx -001作为“辐射克星”的科学，具有抗炎和抗自由基的特性，以防止或减少这两个giars和H-ARS。RRx-001目前处于治疗小细胞肺癌(SCLC)的3期⁶在一项即将开始的晚期试验中，该试验旨在预防头颈部癌症放射治疗引起的严重口腔起泡或粘膜炎。

说句题外话，所有这些都不是为了引起警报，只是意识到需要进行辐射防护，以及RRx-001作为一种备选方案的可能性，如果获得批准，在最坏的情况下。希望这样的情况永远不会发生。除了预防放射灾难外，RRx-001的进一步潜在用途是用于接受放射治疗的癌症患者，以及执行长期深空任务的宇航员，如前往月球、火星甚至国际空间站(ISS)。

rrx - 001概述

RRx-001是一种小分子，它来自航空航天工业，是火箭燃料的衍生物。RRx-001最初是由生物制药公司EpicentRx(前身为RadioRx)开发的抗癌药物，被发现还可以直接抑制NLRP3炎症小体并激活转录因子Nrf2，这将其应用于自身免疫性疾病，心肺疾病，如肺动脉高压和肺纤维化，以及神经退行性疾病，如阿尔茨海默病，帕金森病，多发性硬化症(MS)。肌萎缩性侧索硬化症(ALS)/运动神经元疾病(MND)。

炎症，这个词来自拉丁语，inflammareNLRP3炎性小体是一种主要存在于免疫细胞中的蛋白质复合物，它就像点火剂一样，因为它既能启动又能启动炎症反应。炎症反应是一把双刃剑，因为一方面，炎症保护我们免受微生物的威胁，因此，炎症的消失与生命是不相容的，但另一方面，炎症也会造成附带损害，有时会过度，特别是在高剂量辐射暴露的情况下，这是有害的自我延续。作为一种直接的NLRP3炎症小体抑制剂，RRx-001可降低骨髓和胃肠道对辐射损伤的易感性，并增加动物模型的存活率。^7，8

转录因子Nrf2是抗氧化反应的主要调节因子，是抵御破坏dna的自由基暴露的第一道防线。因此，像NLRP3的抑制一样，RRx-001激活Nrf2也可以防止辐射相关的损伤。

值得注意的是，在接受RRx-001治疗的12项临床试验和300多名患有多种疾病的患者中，没有发现相关的严重不良事件或毒性，也没有观察到任何药物相互作用。在癌症临床试验中，RRx-001已被静脉注射和皮下注射;它也对动物口服有效。⁹口服和皮下给药是军事人员和急救人员的首选，他们需要在进入危险地区执行搜索和救援任务之前“在飞行中”预防性或预防性地给予适当的放射性防护剂，以及处于危险中的平民人群。

除了开发RRx-001作为辐射对策外，还评估了其对一线头颈部癌症患者口腔黏膜的辐射保护作用。口腔黏膜是口腔内部的“皮肤”，包括辐射损伤的脸颊和嘴唇，导致严重的口腔黏膜炎(SOM)或起泡。与SOM相关的疼痛是如此的令人衰弱和严重，以至于它被比作鱼钩伤或吞下带刺铁丝网;SOM患者常常痛苦地无法吞咽、进食、饮水，有时甚至无法说话。这进而导致脱水、营养不良、体重减轻、社会孤立、抑郁、住院和意外中断/中止治疗，不仅对生活质量产生负面影响，而且对肿瘤控制、复发和生存产生负面影响。¹⁰

在一项名为PREVLAR (clinicaltrial .gov Identifier: NCT03699956)的随机2期试验中，53名一线头颈部癌症患者接受了标准护理化疗和放疗与RRx-001 +标准护理化疗和放疗的治疗，RRx-001的管理显著改善了口腔黏膜炎的发病率、持续时间、发病时间和严重程度。一项名为KEVLAR的验证性试验计划在更大的一线头颈部癌症人群中进行。

作为对癌症患者进行辐射保护的必然结果，执行飞往月球、火星或国际空间站的深空任务的宇航员如果受到银河宇宙射线、太阳风和太阳能量粒子的辐射，就有可能患上包括癌症和心脏病在内的几种疾病，因此需要采取辐射保护战略，因为仅靠物理屏蔽是不够的。¹¹RRx-001也在近地轨道上接受调查。RRx-001作为辐射保护器的多种应用如下图2所示。

图2:RRx-001的辐射防护指示。信贷:EpicentRx

结论

面对全球不稳定和核禁忌的侵蚀，在放射性灾难发生之前或之后迫切需要一种辐射保护器或辐射缓解剂，这比以往任何时候都更加明显。据我所知，目前还没有这样的选择这两个H-ARS和GI-ARS只保留一个:RRx-001。RRx-001的潜在优势是其耐受性、皮下给药的便利性和通过抑制NLRP3炎症小体对炎症的双重作用，以及通过激活抗氧化转录因子Nrf2对自由基水平的双重作用。它在患有多种慢性疾病的癌症患者中也有广泛的跟踪记录，这些疾病需要多种药物来治疗，而且与这些药物明显缺乏相互作用。正在研究的RRx-001的其他几个潜在适应症包括癌症辐射保护、深空探索和辐射缓解(RRx-001是在辐射暴露后而不是之前施用的)。

参考文献

1.Johnke RM, Sattler JA, Allison RR。放射治疗用放射防护剂:未来趋势。未来的杂志．2014; 10:2345-57。doi:10.2217 / fon.14.175

2.一个可爱辐射综合征:给医生的事实说明。疾病预防控制中心。https://www.cdc.gov/nceh/radiation/emergencies/arsphysicianfactsheet.htm．发布于2022年4月8日。访问日期为2022年11月29日。

3.Balter S, Hopewell JW, Miller DL，等:透视引导介入手术:放疗对患者皮肤和头发影响的综述。放射学254(2): 326 - 341年,2010年。doi:https://doi.org/10.1148/radiol.2542082312

4.Kiang JG, Olabisi AO。辐射:导致多器官损伤的多创伤性打击。细胞Biosci．2019; 25。doi:10.1186 / s13578 - 019 - 0286 - y

5.动物法则概述。食品及药物管理局。https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/mcm-regulatory-science/animal-rule-summary．2019年3月13日在线发布。访问日期为2022年11月29日。

6.Oronsky B, Reid TR, Larson C，等。REPLATINUM III期随机研究:RRx-001 +铂双联与铂双联治疗三线小细胞肺癌。未来的杂志．2019年10月,15(30):3427 - 3433。doi:10.2217 /丰- 2019 - 0317

7.王文杰，王志强，王志强，等。RRx-001放射保护:增强γ辐照小鼠的生存和造血恢复。前药物杂志．2021.doi:10.3389 / fphar.2021.676396

8.Chen Y, He H, Lin B，等。RRx-001通过作为一种有效的共价NLRP3抑制剂来改善炎症性疾病。细胞Mol免疫．2021; 18(6): 1425 - 1436。doi:10.1038 / s41423 - 021 - 00683 - y

9.N李志强，李志强，李志强，李志强，李志强。口服RRx-001对正常和荷瘤小鼠抗肿瘤疗效和耐受性的初步研究。癌症治疗杂志．2018.doi:10.17303 / jcrto.2018.6.102

10. 李志强，李志强，李志强，等。口腔黏膜炎放射防护和化学防护的临床研究进展。Transl杂志．2018.doi:10.1016 / j.tranon.2018.03.014

11. Oronsky B, Abrouk N, Caroen S, Reid T. RRx-001和“正确的东西”:外层空间的保护和治疗。空间研究中的生命科学．2022年5月12日在线发售。在压力机中校正校样。https://doi.org/10.1016/j.lssr.2022.05.001