蛋白质组学发光的时候了

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在过去的20年,进步新一代测序改变了基因组学的研究,让科学家们一天人类基因组测序,还不到1000美元。现在,技术的进步慢慢接近实现相同的蛋白质组学,蛋白质组的1000美元。研究蛋白质组的可以从基因组学揭示价值的功能信息难以实现,提供丰富的洞察健康和疾病。几个最近的研究凸显了蛋白质组学的价值带来的药物发现和我们理解的疾病,如癌症。改善的功能蛋白质组技术是将蛋白质组学在聚光灯下开放大量的应用在生命科学。

188金宝搏备用有幸采访奥利弗rin博士,首席执行官在哪里Biognosys更多地了解一些蛋白质组学的最新进展,并讨论未来可能还将持续。rin还强调了角色,质谱(MS)的进步,包括蛋白水解作用有限质谱(LiP-MS)技术,在蛋白质组学在推动进展。

安娜·麦克唐纳(AM):最近观点文章年代你评论,“后基因组学的阴影在过去的十年中,蛋白质组学现在已经准备好,”,“进步技术是女士驾驶能力迅速扩大。“为什么有更多关注没有给蛋白质组学,什么促使这种转变超越基因组?

奥利弗rin(或):我是基因组注释的一部分项目自己作为一名学生,我还记得发现和注释的兴奋每天新基因。阅读代码的能力,同时拥有的生活工具,发展以惊人的速度在规模和成本效益的原因可能是我们几乎忘记了蛋白质科学。

但we不得不学习基因型和表现型之间的连接远远不是这么简单的。知道一个基因转录并没有告诉我们如何产生的蛋白质表达或组织成一个功能状态,最终驱动表型。proteotype或组织和功能关系的蛋白质在一个特定的组织在一个特定的状态,连接基因型和表现型之间的差距。没有蛋白质水平数据,这个关键环节是错过。

蛋白质组学技术,旨在描述proteotype大规模。直到最近,蛋白质组学已被视为一个昂贵和复杂的技术,不能与基因组的高吞吐量和低成本竞争。然而,最近的大规模的质谱蛋白质组学的发展,由我们的团队开创Biognosys,正在改变。1000美元的蛋白质组,每个数据点或1分钱-现在是一个现实,提供前所未有的深度和定量蛋白质组学数据的信息内容。

问:有几个技术可用于大规模蛋白质组学。你为什么相信质谱是最可伸缩的吗?

或者:女士是一个物理技术,生成数据,将蛋白质分解成更小的肽片段,然后识别和量化他们根据他们的质量和电荷。替代技术——尤其是affinity-based方法——相比之下依靠检测特定的蛋白质与抗体或寡核苷酸适配子的面板。

这些方法之间的基本差异分析的结果是,质谱仪可以运行在一个真正的发现模式,甚至提供肽或氨基酸浓度分辨率,affinity-based方法不能。真正的发现意味着女士不依赖于亲和力识别、可用性的抗体或寡核苷酸适配子,和聚合的蛋白质构象的修改都不会干扰分析。因此,它也可以hypothesis-free因为这项技术允许探索整个蛋白质组和检测突变(例如,不同proteoforms如转录后修饰(天车))和proteotype的扰动。

也更具有可伸缩性,因为当使用亲和力蛋白质组学,检测更多的蛋白质样品需要加入更多的抗体/寡核苷酸适配子检测板,增加了成本。结果,每个实验捕获数据点的数量的增加,每个运行的成本比例上升。另一方面,质谱分析仪器和工作流没有实质性的成本增加的不断改进,这意味着每个数据点的成本不断下降以类似的方式就像每个碱基对在下一代测序的成本持续下降。

问:有什么最近发表Biognosys研究你想强调吗?

或者:贡献高质量科学推动蛋白质组学领域一直是Biognosys”的核心任务。仅在2021年,500年的出版物提及Biognosys技术和工具,加起来2000出版物《盗梦空间》。

第一个发表我想把在聚光灯下是“机械的见解CDK9抑制剂通过正交蛋白质组学方法“最近发表在ACS化学生物学。这项研究进行了与阿斯利康和Pelago生物科学合作AG)和突显出正交蛋白质组学方法可以应用于新的化合物的选择性。我们的TrueTarget™平台由我们的专有LiP-MS技术,用于屏幕整个蛋白质组和识别潜在的目标通过结构性的改变。除了目标识别,利用技术的肽水平分辨率的一个独特的特征的方法,我们还可以识别CDK抑制剂的假定的结合位点。这样,LiP-MS启用化合物分析的目标识别,亲和力估计和绑定网站本地化。

同时,我们的出版bioRxiv”肿瘤生物标志物候选人确定从Deep-Profiled等离子体主要来自低丰富的区域”在我们的超深血浆蛋白质组学工作流及其实用肿瘤生物标志物的发现是一大亮点。出版了一种新颖的自动分析方法深等离子体分析和它适用于180 -样本群人血浆从肺、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌。它导致了190年fda批准的药物靶点的识别目标,其中66%被发现在低强度范围的许多小说可能的目标。此外,最终的数据概括intra-patient异质性的生物特征。一个全面的案例研究发布在我们的网站上可以找到和工作流通过我们可用TrueDiscovery™平台。

问:还有什么其他领域的进展感兴趣吗?

或者:当然,今年的高潮的出版AlphaFold结构预测给我们访问静态蛋白质结构。此外,出版的科学顾问,教授Paola Picotti。”动态三维蛋白质组揭示蛋白质功能的改变在高分辨率的原位”,发表在细胞,显示了一个动态对蛋白质结构可以改变我们思考的方式信号级联。团队研究蛋白质结构变化的作用作为一线细胞反应结合肽水平与正交LiP-MS数据信息,如磷酸化、展示集成结构和abundance-based蛋白质组学的潜力达到深入理解生物过程。

另一个令人兴奋的新方式时空。法的变化组织磷酸化蛋白质组发表在自然通讯的Jesper奥尔森。他们表明,可以看到信号事件细胞器的决议。

过去的研究,我想强调的是“Immunotherapy-Chemo联合治疗转移性胰腺癌患者中受益。”摘要发表在ASCO 21。我们的合作者的帕克Instititure癌症免疫疗法(PICI)强调王子试验数据,包括我们的蛋白质组学发现。试验研究了如何激活免疫系统消除胰腺肿瘤使用化疗和/或组合实验,目标CD40抗体蛋白质和激活免疫细胞。值得注意的是,试验并生成最先进的生物标志物数据表明,这两种免疫疗法,PD-1 CD40,都有他们的预期对免疫系统的影响当单独与化疗相结合。

问:你强调,当研究蛋白质,重要的是要获得行动照片完全理解底层的生物学。LiP-MS如何实现这一目标,在其他蛋白质组学方法它提供什么福利?

或者:李P-MS检测结构或表面易访问性变化,不是静态的结构,就像一个事件相机。此外,它这样做的决议几个氨基酸吗,它允许的解释力学上的改变。

问:Biognosys计划覆盖LiP-MS数据在预测AlphaFold结构。这在药物发现的可能性会什么?

或者:蛋白质功能的最终决定因素是它的结构。使用我们独特的可能性大规模spectrometry-based结构蛋白质组学技术将改变科学家看数据的方式。例如,如果您打开一个古典生物化学课本,你会发现所有的基本机制解释了关于蛋白质结构。

我们现在推出了Biognosys 3 d蛋白质探险家,一个工具,可以让研究人员可视化蛋白质组签名确认与我们的下一代在我们的最新pan-cancer研究等离子体生物标志物发现解决方案。我们映射每个蛋白质到DeepMind AlphaFold2蛋白质结构和UniProt拓扑域。我们将继续扩大这个门户允许研究人员有一个蛋白质组的3 d视图,获得深生物药物发现的见解。

问:除了药物发现,其他应用程序LiP-MS可以用于提供proteome-wide结构和功能信息?

或者:我们预计结构生物标志物在未来可能成为非常有趣的。许多disease-relevant过程不会导致蛋白表达发生变化但折叠或蛋白质相互作用的变化。这些变化可能是由于修改,蛋白质乳沟,或蛋白质聚合。

问:在结构蛋白质组学保持挑战什么?你努力解决这些如何?

或者:解释功能上下文结构变化仍具挑战性。在许多情况下,我们看到绑定口袋显然是相关的变化。结构关系以外的化合物结合位点是不太清楚,可能是由于蛋白复合物的变化或修改。克服这些挑战的最重要的因素是方法的敏感性。信号我们看到,越多越好,我们可以覆盖整个蛋白质序列和查明网站在蛋白质发生变化。

问:未来在这个领域的进步你想象什么?距离我们是蛋白质组学实现其潜力?

或者:蛋白质组学的潜力是无限的,因为相对于基因组测序,序列分析及其突变的逻辑端点,没有这样的端点在蛋白质组学。毕竟,功能蛋白质组在几个分析维度。我们越深,我们就越能了解蛋白质的功能修改,不同的proteoforms,蛋白质-蛋白质之间的关系。未来的进步将来自改进的样品制备、色谱法和仪器。但或许最大的尚未开发的潜力在于数据分析。我们只使用的一小部分信息隐藏在肽或多肽片断数据记录的水平。我希望深入学习技术大大有助于揭示功能的见解从这些数据。

奥利弗博士rin Biognosys的联合创始人和首席执行官。

奥利弗rin安娜·麦克唐纳说,科学技术网络作家。188金宝搏备用