如何研究大脑退化

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发表:2021年6月2日

神经退行性疾病是由神经元的病理死亡造成的损失——每个条件定义为一个特征模式影响不同类型的神经元和神经回路。建立了一些神经退行性条件的原因——特别是那些由特定DNA异常引起的。但更常见的病因,零星的形式的神经退行性疾病仍是神秘的。等几乎所有疾病,寻找方法来预防或阻止变性正在进行的。

更好的理解如何以及为什么每个疾病进展是必要的对于发展中潜在的治疗策略和监控干预在临床试验的有效性。以下是一些主要的技术部署研究这些衰弱和越来越常见疾病。

人类研究

死后的脑组织

详细的组织学检查死后大脑仍然是黄金标准评估疾病的神经病理程度。方案分析微观和宏观特性将疾病进展为明确的阶段已经发展为每个主要的条件。例如,Braak分段用于阿尔茨海默病(广告)和帕金森病(PD)和Vonsattel和同事们建立了五个等级的亨廷顿氏舞蹈症(高清)神经病理学。

比较病理学的程度和临床记录人们的症状是一个重要的应用这些数据。然而,这样的分析可以揭示变量大脑结构和临床体征之间的关系。Vonsattel等指出,例如,在原来的报告中,与临床表现高清五人没有明显的结构异常,而明显广告或PD病理可以显示各种症状。

阶段是一个重要的组件的研究试图确定贡献者在事后人类大脑疾病生物学。这些研究使用免疫组织化学和原位杂交看疾病分子标记和观察他们感兴趣的表达和分布变化。大多数疾病都是由特异标记蛋白质积累但也有pan-disease过程与细胞压力有关,细胞死亡和炎症。此类研究的另一个重要的工具是染色技术标记细胞死亡或指示的机理细胞死亡。

事后组织还可以用于大规模使用当代分析基因的表达或蛋白丰度遗传或蛋白质组学分析方法。

生活的大脑

与事后提供单一的研究,最后大脑的快照时间、临床和基础研究人员需要跟踪方法的实时进展,神经退行性疾病在生活的人。

最好的这样的生物标记物能够与疾病相关进展强烈到足以提供诊断和预后信息。然而,方法不够敏感个体层面通知临床决策仍然可以用于研究目的。和生物标志物监测单个临床试验的患者是一个越来越重要的元素。另外,生物学标志物的可能性表明一个无症状的人在疾病的前驱期会方便的测试早期干预。

神经影像学

磁共振成像(MRI)可以揭示大脑结构变化随着神经退化的发展和功能的变化。个人疾病与特定模式可以使用MRI监控的萎缩。例如,收缩的纹状体区域生物标志物的高清进展 ,而电动机系统中的各个节点减少大小的自然历史运动神经元疾病 (MND)。扩散张量成像 (DTI)是一个变种的MRI研究有用的白质的变化。

功能性核磁共振也在跟踪疾病有关的神经生理学的变化中扮演着重要的角色,以及他们如何发展。例如,广告是相关联的脑血流量下降时间和额叶皮质,这可以用来区分广告和老年痴呆症的其它原因。

PET成像对监测神经退行性疾病提供了特定的优势,因为它允许特定分子的标签和可视化的人类大脑。例如,放射性标记分子结合淀粉样多肽和τ用于图像这些分子的积累和分布广告 ,而有一系列的配体多巴胺能系统的绑定到组件用于观察多巴胺能神经元及其后果损失 PD 。

可以使用神经影像学与临床试验相关症候学大脑结构和功能变化。此外,宠物和核磁共振方法可以结合相关分子改变萎缩或血流量的变化。

其他生物标记

除了直接成像的大脑——这是昂贵和不广泛使用——基础研究人员和临床医生同意,更准确,更容易监视生物标志物需要跟踪疾病进展。

电生理技术,如脑电图、梅格和神经传导研究——可以帮助跟踪神经生理学的改变,例如大脑区域之间的通信或输出的变化,肌肉, 高时间分辨率。

也在费尽心思为识别biofluid分子与疾病状态。因此,血液、尿液、脑脊液(CSF)的潜在来源的代谢物或其他生物分子。作为一个例子, 在高清光,CSF水平的神经丝蛋白与疾病进展,可以区分premanifest运营商显化疾病的致病突变,和CSF水平的突变杭丁顿蛋白也有用。在广告光、血清神经丝蛋白可能与病理学共变。正在进行的研究广告 , PD 和 MND 所有这些条件旨在建立更好的生物标志物。

遗传学

某些神经退行性疾病总是基因异常的直接结果。高清,例如,致病的扩张杭丁顿蛋白基因CAG重复序列,而脊髓性肌萎缩(SMA)有各种形式,每个与不同的遗传病变有关。

更常见的神经退行性疾病有经常遗传亚型疾病——这可以从零星的临床区别形式——来自特定的基因突变。因此,早发性老年痴呆症可能是由于淀粉样前体蛋白的突变或者presenilin 1或2的基因。超氧化物歧化酶1和突变导致MND的家庭形式。

然而,在通常情况下,特定的基因突变和发病率之间的关系并不简单。基因变异,相反,可以被认为是疾病的危险因素或疾病进展的调节器。

无论哪种方式,定义基因架构在一个更精细粒度对神经退行性疾病的风险仍是一个活跃的追求。生物学的研究涉及基因,改变蛋白质产品和系统这些影响应该导致更好地了解疾病的病理生理学。尽管这些目标已经证明了令人沮丧的困难,例证的失败(到目前为止) 淀粉样蛋白假说的广告产生有效的干预措施。

模型系统

为了进行侵入性的机械的研究中不允许的人,神经科学家一直试图开发模型系统,概括人类神经退行性条件的关键特性。——是他们拥有有效的模型系统在活的有机体内动物模型或在体外系统——允许调查发病机理和病理生理学,电生理研究神经元损失如何影响网络的功能,和早期筛选化合物可能阻止变性或保护或恢复大脑功能。

动物模型

早几十年,动物模型基于神经毒素,选择性地靶向特定神经元数量成为主流。一个突出的例子是 MPTP帕金森症模型。最近,基于遗传学的调查人员青睐的模型,认为这样的模型更好地模仿人类的场景。

致病性突变在人类发现可以尽可能忠实地引入小鼠或其他动物及其影响的研究。然而,这并没有一直的研究人员预测,也不喜欢在突变致病的人并不总是导致疾病动物。因此,疾病有关的基因可能需要在动物模型或操纵的方式未见的人类诱导相似条件。

的任何模型的有效性因此,需要仔细评估。这些模型做不过提供宝贵的机会测试潜在的治疗方法,如的发展反义分子高清。

人体组织模型

另一个新兴的神经退行性疾病的动物模型是使用来自大脑细胞人为诱导多能干细胞 (iPSC)。这些细胞可以生长在单层膜或用来形成三维大脑瀑样。简而言之,成纤维细胞取自人体被重组成万能和这些,反过来,转变成神经细胞或其他细胞类型。这种细胞是那么的自组织能力三维结构开发大脑组织的某些特征。

起动器细胞可以取自任何人类,让研究人员可以选择病人和控制根据他们如何希望运行实验。即主题可以选择根据他们的疾病表型或感兴趣的基因型,并控制可以年龄或家庭成员控制遗传因素。

这类研究还处于早期阶段,但是初步结果表明承诺使研究人员调查的核心方面疾病的生物学不仅仅是人体组织,但组织来源于人们受疾病影响的问题。例如 ,操纵广告的后果风险基因APOE4 iPSC-derived神经元,神经胶质和瀑样显示特定的疾病表型。