移植的脑干细胞在没有抗排斥药物的小鼠中存活
在老鼠身上的实验中，约翰霍普金斯医学院的研究人员表示，他们已经开发出一种方法，可以成功移植某些保护性脑细胞，而不需要终生服用抗排斥药物。
9月16日发表在《大脑》(Brain)杂志上的一份研究报告详细介绍了这种新方法，它可以选择性地规避针对外来细胞的免疫反应，使移植细胞在停止免疫抑制药物后长时间存活、生长并保护脑组织。
在不使用传统抗排斥药物的情况下，成功将健康细胞移植到大脑的能力，可能会促进对患有罕见但具有毁灭性遗传疾病的儿童的治疗方法的探索。在这种疾病中，神经元周围的保护涂层髓磷脂(帮助神经元发送信息)无法正常形成。在美国出生的每10万名儿童中，大约有1人会患有这些疾病中的一种，如Pelizaeus-Merzbacher病。这种疾病的特点是婴儿缺乏发育里程碑，如坐着和走路，出现不自主肌肉痉挛，并可能出现胳膊和腿的部分瘫痪，这些都是由形成髓磷脂的基因突变引起的。
约翰霍普金斯大学医学院放射学和放射科学副教授Piotr Walczak医学博士说:“因为这些情况是由一种类型的细胞功能障碍的突变引起的，它们为细胞疗法提供了一个很好的靶点，包括移植健康细胞或经过改造的细胞，使其不会接管患病、受损或缺失的细胞。”
我们替换这些有缺陷细胞的一个主要障碍是哺乳动物的免疫系统。免疫系统的工作原理是快速识别“自我”或“非我”组织，并发动攻击以摧毁非我或“外来”入侵者。虽然在针对细菌或病毒时是有益的，但对于移植的器官、组织或细胞来说却是一个主要障碍，这些器官、组织或细胞也被标记为需要破坏。传统的抗排斥药物广泛而非特异性地抑制免疫系统，通常能有效抵御组织排斥，但却使患者容易受到感染和产生其他副作用。患者需要无限期地继续服用这些药物。
为了在不产生副作用的情况下阻止免疫反应，约翰·霍普金斯大学医学研究小组寻求控制T细胞的方法，T细胞是人体系统中对抗感染的精英力量，可以攻击外来入侵者。
具体来说，Walczak和他的团队专注于T细胞为了开始攻击必须遇到的一系列所谓的“共刺激信号”。
“这些信号的存在有助于确保这些免疫系统细胞不会失控，攻击人体自身的健康组织，”约翰霍普金斯大学医学院整形和重建外科教授、血管化复合异体移植研究实验室的科学主任、本研究的合著者杰拉尔德·布兰德切尔博士说。
他说，这个想法是利用这些共刺激信号的自然倾向，作为训练免疫系统的一种手段，最终将移植细胞永久地接受为“自我”。
为了做到这一点，研究人员使用了两种抗体，CTLA4-Ig和anti-CD154，它们通过与T细胞表面结合，阻止T细胞在遇到外来粒子时开始攻击，基本上阻断了“出发”信号。Walczak说，这种组合以前已经成功地用于阻止动物实体器官移植的排斥反应，但尚未用于修复大脑髓磷脂的细胞移植测试。
在一组关键的实验中，Walczak和他的团队向小鼠的大脑中注射了保护性胶质细胞，这些细胞产生围绕神经元的髓鞘。这些特定的细胞经过基因工程改造，可以发光，因此研究人员可以密切关注它们。
然后，研究人员将神经胶质细胞移植到三种类型的小鼠体内:经过基因工程改造后不能形成产生髓鞘的神经胶质细胞的小鼠，正常小鼠和被培育成无法产生免疫反应的小鼠。
然后，研究人员用抗体阻断免疫反应，6天后停止治疗。
每天，研究人员使用一种专门的相机来检测发光细胞，并捕捉老鼠大脑的图片，寻找移植的神经胶质细胞的相对存在或不存在。移植到没有接受抗体治疗的对照组小鼠体内的细胞立即开始死亡，到第21天，相机不再能检测到它们的辉光。
接受抗体治疗的小鼠移植的胶质细胞维持了显著水平超过203天，这表明即使在没有治疗的情况下，它们也没有被小鼠的T细胞杀死。
该研究的主要作者沈立医学博士说:“事实上，即使在停止治疗很长时间后，细胞仍然在移植中存活了下来。”“我们将这一结果解释为选择性地阻止免疫系统的T细胞杀死移植细胞的成功。”
下一步是观察移植的神经胶质细胞是否能很好地存活下来，完成大脑中神经胶质细胞通常做的事情——生成髓鞘。为了做到这一点，研究人员使用核磁共振成像(MRI)图像，寻找具有蓬勃发展的胶质细胞的小鼠大脑和没有胶质细胞的小鼠大脑之间的关键结构差异。在这些图像中，研究人员看到，接受治疗的动物体内的细胞确实分布在大脑的适当部位。
他们的研究结果证实，移植的细胞能够茁壮成长，并承担保护大脑神经元的正常功能。
沃尔扎克警告说，这些结果只是初步的。他们能够运送这些细胞，并让它们在小鼠大脑的局部区域茁壮成长。
在未来，他们希望将他们的发现与细胞向大脑输送方法的研究结合起来，以帮助更全面地修复大脑。
参考文献:Li et al. 2019。对髓系胶质限制祖细胞移植物免疫耐受的诱导。大脑。https://doi.org/10.1093/brain/awz275．
本文已从以下地方重新发布材料．注:材料的长度和内容可能经过编辑。如需进一步信息，请联系所引用的来源。
