已确定子痫前期生物标志物

一项发现斯坦福大学医学院研究人员对患有危险妊娠并发症的女性血液和尿液中的生物标志物进行了研究，这可能会导致一种低成本的测试来预测这种情况。

研究结果发表12月9日在线模式这为在孕妇出现症状前几个月预测子痫前期奠定了基础。子痫前期是全球孕产妇死亡的三大原因之一。预测性检测将能够更好地监测妊娠，并开发出更有效的治疗方法。

子痫前期的特点是妊娠后期高血压。在美国，有3%到5%的孕妇受其影响，在全球范围内，这一比例高达8%，它可能导致子痫，这是一种与癫痫、中风、永久性器官损伤和死亡有关的产科急诊。目前，子痫前期只能在怀孕的后半段被诊断出来，唯一的治疗方法是分娩，这使婴儿面临早产的风险。

“在怀孕早期预测谁会患先兆子痫的好处是，我们可以更密切地跟踪母亲的早期症状，”该研究的联合主要作者说，伊凡娜Marić他是斯坦福大学医学院儿科高级研究科学家。此外，从怀孕早期开始服用低剂量阿司匹林可能会降低有子痫前期风险的女性的发病率，但确定哪些人可能受益一直具有挑战性，marric说。

“确实有必要确认这些怀孕的情况，以防止母亲的悲惨结局，以及婴儿的早产，这可能非常危险。”

马里克与Kévin Contrepois博士共同担任这项研究的主要作者，他是该研究所的前科学主任斯坦福医学代谢健康中心．该研究的资深作者是尼玛Aghaeepour博士，儿科、麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授;布赖斯Gaudilliere，医学博士，麻醉学、围手术期及疼痛医学副教授;而且大卫·史蒂文森他是斯坦福早产儿研究中心的主任、儿科教授，该中心支持这项研究。

“当你减少子痫前期时，你也可能减少早产，”史蒂文森说。“这是有利影响的双重打击。”

为了弄清楚哪些生物信号可以为子痫前期提供早期预警系统，斯坦福大学医学研究小组收集了患有子痫前期和未患子痫前期的孕妇的生物样本。他们对所有样本进行了非常详细的分析，尽可能多地测量生物信号的变化，然后将注意力集中在一小部分最有用的预测信号上。

Aghaeepour说:“我们在斯坦福大学校园使用了许多尖端技术，以前所未有的生物学细节水平分析子痫前期。”“我们了解到，怀孕早期的尿检在预测子痫前期方面具有很强的统计能力。”

测量怀孕期间的一切变化

研究小组在49名女性怀孕的两到三个阶段(早、中、后期)采集了生物样本，其中29名女性在怀孕期间出现了子痫前期，20名女性没有。参与者是从斯坦福医学院捐赠生物样本用于怀孕研究的一大批女性中挑选出来的。

在每个时间点，参与者都提供了血液、尿液和阴道棉签样本。这些样本被用来测量六种类型的生物信号:血浆中所有的无细胞RNA，这是一种衡量哪些基因活跃的指标;血浆中的所有蛋白质;血浆中的所有代谢产物;尿液中的所有代谢产物;血浆中的所有类脂肪分子;以及阴道棉签中的所有微生物/细菌。科学家们还对19名参与者的血浆中所有免疫细胞进行了测量。

利用由此产生的数千项测量结果，以及有关哪些参与者患上子痫前期以及在怀孕期间收集每个样本的信息，科学家们使用机器学习来确定哪些生物信号最能预测谁发展为子痫前期。

他们的目标是确定在怀孕前16周可检测到的一小组信号，这些信号可能构成一种简单、低成本的诊断测试的基础，可在低、中、高收入国家使用。为了估计机器学习模型的准确性，研究人员最初使用来自发现队列的数据构建了模型，然后通过测试它们在验证队列中女性数据上的表现来确认结果。

研究人员发现，使用一组9种尿液代谢物的预测模型非常准确。在怀孕第16周之前收集的样本中，这些尿液标记物可以很好地预测谁后来会患先兆子痫。测试的表现是通过机器学习中使用的统计标准，即特征曲线下面积来衡量的。对于有两种可能结果的测试，AUC为1表示完美预测，而AUC为0.5表示没有预测价值，这与抛硬币的结果相同。对于尿液标志物，在发现队列中AUC为0.88，在验证队列中AUC为0.83，表明具有较高的预测能力。

在整个怀孕期间收集的样本中测量同一组尿液代谢物产生了相似的预测能力，发现队列的AUC为0.89，验证队列的AUC为0.87。

研究人员证实，他们的模型比仅使用与孕妇子痫前期风险相关的临床特征(如慢性高血压、高体重指数和怀双胞胎)具有更强的预测能力。

在血液中测量的一组9种蛋白质表现得几乎一样强，AUC为0.84。

研究人员还创建了一个预测模型，将参与者的临床特征与尿液代谢物结合起来，使他们能够预测怀孕早期开始的子痫前期，AUC为0.96。联合模型中的临床特征是已经作为标准医疗记录的一部分收集的数据，如患者的年龄、身高、体重指数和孕前高血压。

Agheeapour说:“这种数据收集是常规的，可以作为第一级分类。”“我们设想，数据显示有风险的患者可以接受更广泛的尿液检测。”

揭示疾病生物学

斯坦福大学医学研究人员也在为先兆子痫的生物学研究打开一扇窗。另一个研究，于二月出版自然他使用无细胞RNA测量来揭示子痫前期起源的生物学线索。

“在怀孕期间偷听谈话的能力，同步测量来自孕妇、胎儿和胎盘的分子，对我们了解是什么生物变化导致了这种疾病非常有帮助，”他说米拉Moufarrej的主要作者自然当这项研究进行时，他是生物工程专业的研究生。这篇论文的资深作者是Stephen地震他是生物工程和应用物理学教授。

“最显著的变化发生在怀孕20周之前，而子痫前期的诊断通常是在怀孕30周以上，”Moufarrej说。“这令人惊讶。当你看到临床症状时，我们预计基因信号会发生变化，而这在怀孕早期就发生了。”

Moufarrej和她的同事使用了199名孕妇的404份血液样本，确定了一组18个基因，这些基因在怀孕早期的活性预测了子痫前期的发展。

她指出，这些基因与目前已知的这种疾病发展的生物学原理是一致的。

科学家们假设，在子痫前期的怀孕中，胎盘没有完全发育;它的血管可能太小。起初，这是可以的，因为胎儿很小，不需要太多的营养。

“但在怀孕后期，胎儿已经长大，发出了需要更多营养的信号，”穆法雷说。“在这一点上，小血管的唯一解决方案是更多的血液流动，所以我们看到高血压。”在严重的情况下，这种压力会导致胎盘与子宫内膜过早分离，造成婴儿必须立即分娩的紧急情况。

Moufarrej和她的同事们发现的基因活动信号来自与子痫前期发展一致的通路相关的基因，比如与内皮系统、胎盘和大脑相关的组织。(这与大脑有关，因为全面爆发的子痫会导致癫痫发作。)科学家们计划将这项工作作为未来研究这种疾病发展方式的基础。

全世界的利益

参与这两项研究的科学家将在更大、更多样化的女性群体中验证他们的预测测试，目标是创造出普遍使用的测试。

研究人员说，更多地了解子痫前期是如何发展的，以及如何预测子痫前期，可能会对世界上最脆弱的母亲产生深远的好处，他们指出，全球约86%的孕产妇死亡发生在亚洲和撒哈拉以南非洲地区。

“这就是这种类型的测试真正需要的地方，而资源非常稀缺，”马里克说。与高收入国家的妇女不同，低收入地区的许多妇女在远离医院的地方分娩，这限制了她们在出现子痫前期或子痫症状时获得紧急护理的机会。“如果我们能尽早确定哪些怀孕是高风险的，我们就可以帮助这些妇女去医疗机构，防止死亡。”

参考:马志刚，王志刚，等。多组学对子痫前期的早期预测和纵向建模。模式．杂志2022;3(12):100655。doi:10.1016 / j.patter.2022.100655

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