八种模型药物化合物在大鼠和人肝中的代谢与肝微粒体和悬浮肝细胞平台的比较

早期发育的化合物的体外代谢评估通常使用肝微粒体和悬浮肝细胞进行。虽然这些系统一直在为药物开发社区服务，但它们也有其局限性，例如“代谢物意外”——在临床前研究期间，在体外或体内未预测或观察到的代谢物在临床中被观察到。这样的意外可能会对药物开发计划的时间表产生重大影响，并促使研究旨在开发能够更准确地预测人体体内代谢的体外系统。在这项研究中，使用功能稳定的原代肝细胞模型[微模式共培养(MPCCs)] (HepatoPac®)与传统的肝微粒体和悬浮肝细胞系统并行研究了八种具有不同生物转化途径的模型药物化合物的代谢物谱。在肝微粒体中孵育0和60分钟，在悬浮肝细胞中孵育0和2小时，在mpcc中孵育0、4小时、2天和7天。代谢物通过LC/MS鉴定，采用窄范围的色谱条件，代表早期开发环境中的药物代谢筛选。初步结果表明，mpcc比传统平台更具有代谢活性，这是基于更大的测试品消失和代谢产物的形成。非p450介导的代谢产物的形成，特别是UGTs和次级代谢产物似乎在mpcc中更占优势。这项研究的结果支持mpcc在代谢物分析研究中的有用性，并有可能消除“代谢物意外”。mpcc还提供了一个优势，即细胞在培养过程中保持较长时间的代谢活性，这可能解释了为什么在这个系统中次级代谢物更丰富地产生。