药物动力学研究

药物用于预防、缓解和治疗各种疾病，从普通流感到急性感染再到关节炎等慢性疾病。虽然用于药物开发的开支一直在增加，但只有~10％在所有1期药物中，肿瘤药物最终获得美国食品和药物管理局(FDA)的监管批准，而肿瘤药物成功的可能性最低。大多数(39%)未能获得批准的药物是由于a可怜的理解对药物化合物的疗效、安全性和毒性有影响的药代动力学。在这篇文章中，我们将了解药物动力学的四个主要阶段-吸收，分布，代谢和消除(ADME)，并讨论影响它们的因素。

吸收

药代动力学的第一个阶段是吸收，这是指药物从其制剂中被吸收到血液中的方式。影响吸收的一个主要因素是给药途径．有各种不同的途径，包括口服(吞咽和摄入)，鼻腔(吸入)，透皮(通过皮肤)，眼注射和静脉注射，这些途径的选择取决于目标组织的位置。静脉注射是药物直接进入血液的唯一方法，而在其他方法中，药物必须穿过膜才能进入血液。例如，摄入的药物必须穿过消化道的胃肠膜，而注射到眼睛的药物需要穿过视网膜前膜。

药物被血液吸收的好坏影响其生物利用度，目标是最大限度地提高药物生物利用度。选择给药途径不是一个简单的过程，因为每种方法都有特定的优点和缺点。在静脉注射的情况下，生物利用度将是100%，但这是一个侵入性的过程，可以阻止有针头恐惧症的消费者。另一方面，由于容易被消费者接受，口服给药通常是首选的途径，但药物配方(即口服给药)等因素．,药物是否可包装为胶囊、溶液、片剂)、理化性质(如复合溶解度)、胃肠转运时间和穿透肠壁的困难程度等，都会显著降低药物的生物利用度。

提高疗效和安全性的技术进步也影响给药途径。例如,顾震博士加州大学生物工程学教授，他已经开发出了自我调节的透皮贴片胰岛素和胰高血糖素的输送，以及经皮给药癌症治疗．

顾说，透皮贴片给药正变得越来越普遍，因为它可以通过组合传感和按需释放药物来提高疗效，并通过促进患者依从性和在出现不良副作用时容易去除贴片来提高安全性。他还预计，随着电子设备变得更小、更便宜，以及在人工智能的帮助下精确给药，透皮给药系统的使用将变得更受欢迎。

药物分子穿过细胞屏障膜进入体循环主要有四种途径。第一种机制是被动扩散，它不需要能量，只依赖于浓度梯度。药物分子会从高浓度区域扩散到低浓度区域。脂溶性和以非电离形式存在的药物更容易在脂质细胞膜上扩散，因为它们比带电的药物更亲脂。第二种机制是被动辅助扩散，它具有与被动扩散相同的运输原理，除了借助细胞膜上充当流入泵的载体蛋白。注意，也有蛋白质转运蛋白，如p -糖蛋白，作为外排泵，将药物化合物运输回间质空间。第三种机制是主动转运，即消耗能量使药物在细胞膜上转运。最后一种机制是内吞作用，包括药物与其他细胞外物质的包封，随后与细胞融合，导致药物被内化。

药物的分布

药物分子进入血液后，分布在间质(细胞周围的空间)和细胞内液中。细胞和组织接受不同数量的药物，这些药物也会保留不同的时间。

药物分布受组织血管的影响。像肺、肝和肾这样血管化程度高的器官往往能接受更多的药物。影响药物分布的另一个主要因素是与血浆蛋白结合，如白蛋白、糖蛋白和脂蛋白。这些蛋白质可以与药物结合，防止药物被运输到组织和细胞中。一些涉及血浆蛋白升高的肾脏疾病会影响药物分布。药物分子的大小也会影响其被吸收、分布和保留的程度。

穿过血脑屏障

由于紧密连接的内皮细胞形成了高度选择性的血脑屏障，药物进入大脑的分布尤其具有挑战性。这种屏障可以防止循环血液中的溶质进入大脑内的细胞外液。为了促进药物进入大脑， 策略 正在探索，如抑制脑血外流转运蛋白活性，增强不同生物分子的血脑转运蛋白活性，甚至超声刺激血脑屏障周围的血管。研究人员还创造了一种被称为 nano-hydrogels 它可以封装化疗药物，并与脑靶向肽功能化，以增强药物在大脑中的分布。

“局部药物分布对于确保最大程度的药物疗效和安全性非常重要。在这方面，材料像 水凝胶 对控制药物分销非常有帮助。 Owen S. Fenton博士 新加坡国立大学化学和生物分子工程助理教授。

两类重要的水凝胶包括天然存在的水凝胶和合成存在的水凝胶。天然存在的水凝胶可以从商业来源购买，通常具有良好的生物相容性，但它们不太可调，并且可以在不同批次之间具有不同的性质。另一方面，合成产生的水凝胶更可调，并具有良好的批量到批量一致性特性。然而，这些材料必须在实验室中合成。”

芬顿补充说，水凝胶材料可以在输送过程中调节药物的局部分布，并可以减轻与重复给药相关的挑战，包括患者的不依从性。此外，随着医学领域进一步探索生物和细胞疗法，水凝胶将继续作为改善药物输送的重要材料类别。

新陈代谢

一旦药物进入人体，它就开始被分配到的组织和细胞代谢。“代谢物”一词是指当药物等生物分子代谢时产生的产物。在经过代谢后，药物可能会失活、有毒或改变成与其他药物和生物分子反应的形式。

药物的代谢稳定性对其最佳剂量有很大影响。代谢稳定性低的药物需要多次给药以确保足够的治疗水平。另一方面，具有高代谢稳定性的药物可能具有异常长的半衰期，这使得它具有毒性。

由于药物倾向于分布和代谢到高度血管化的肝组织，因此在那里表征药物毒性尤为重要。的不良转归途径概念是一个有用的框架，为药物发现专业人员，帮助收集一个更全面的理解分子和细胞序列，其中毒性发生。该模型提出了可能参与药物代谢的代谢途径，并提出了表征药物安全性和毒性的方法。

这也是有关的防止药物与药物的不良相互作用可导致巨大的经济损失和发病率。然而，在某些情况下，药物-药物相互作用实际上可能是协同的，提供更大的治疗效果。为了测试潜在的相互作用，研究人员正在构建在体外三维模型及开发深度学习方法预测药物不良事件和潜在的作用机制。

消除

消除或排泄是代谢药物化合物通过尿液、粪便、汗液和呼气从体内排出的阶段。最常见的清除途径是通过肾脏。未结合的药物化合物可通过肾小球过滤。这一过程的分子量截断值约为30-50 kDa。至关重要的是，代谢产物在被代谢后可以排出体外，因为它们的积累可能会导致不良反应。一般来说，脂溶性化合物比水溶性化合物更容易积累。

预测ADME的计算工具

ADME研究是预测和优化药物发现过程的有用工具。药物发现通常从一个巨大的药物化合物库开始，在进行测试之前，必须对其进行测试以确定单个的吸收和溶解度特性在体外而且在活的有机体内测定，以了解其分布，代谢和消除。各种各样的在体外(96孔板荧光读出，2D细胞培养，3D微流控等)在活的有机体内(果蝇，斑马鱼，啮齿动物)的测定可用于表征药物的ADME谱。然而，这样的检测可能是昂贵的、时间和劳动密集的，而且一些方法与人类疾病缺乏生理相关性。

研究人员还开发了计算模型通过比较候选药物与已知药物性质，实现更便宜、更高通量的药物化合物库物理化学性质预测。此外,在网上三维模型为了了解不同的药物性质(如亲脂性和分子大小)如何影响ADME过程，人们还创建了细胞和组织的结构。

结论

由于急性和慢性疾病的发病率不断上升，对更有效和更安全的药物的需求比以往任何时候都大。ADME过程为药物开发人员提供了一个极好的框架，虚拟计算模型有助于补充传统的物理方法，以加速药物发现。