仔细看看COVID-19治疗景观

当SARS-CoV-2成为全球大流行在2020年初,人们对于新冠状病毒,也没有疫苗或药物来治疗病人在医院里。在病毒仍普遍在社会和数字仍然很高,在科研和医疗已经取得了很大的进步在过去的18个月。

疫苗是重大突破,首先,拯救生命并减少压力放在医院和其它卫生保健设施。疫苗也带来了社会更近一步我们以前认识的“常态”。然而,尽管他们的高功效,目前尚不清楚多长时间针对该病毒疫苗提供保护和加强注射正在管理。

与疫苗研究和生产,制药公司一直在不知疲倦地寻找药物安全有效地治疗COVID-19相关症状。截至2021年11月初,两个口服抗病毒药物的出现,产生了大量的热情:molnupiravir和paxlovid (pf - 07321332),分别从制药巨头默克和辉瑞。这两种药物已被证明导致COVID-19症状显著减少全球临床试验。让我们探索这些药物是从哪里来的背景故事,它们是如何工作的和临床试验数据是可用的。

Molnupiravir

默克全球三期临床试验要求参与者有潜在疾病,如心脏病、肥胖或糖尿病或他们必须超过60岁,他们非常容易受到严重COVID-19-related疾病。临时结果分析后,默克认为molnupiravir减少住院的风险50%,表明它还减少病毒的传播。该公司没有报告任何与药物相关的严重副作用,而不关心诱变副作用的可能性,已初步考虑由于药物的作用机制。Molnupiravir也发现了同样的工作不同SARS-CoV-2变体病毒的,很少有机会发展阻力,由于作用机制。这些结果来自一个初始样本量为775人。研究结果令人印象深刻,全部入学审判被认为是不必要的。

Molnupiravir是在英国批准使用,销售Lageviro, 11月4日。它是第一个口服药物抗病毒治疗COVID-19症状。口服给药途径是非常有利的,因为先前批准的抗病毒药物,如remdesivir——要么是管理静脉注射或肌内,这让更多的医院和紧张使生病的人很难得到足够迅速地药物。建议患者的药物五天的症状出现 ,否则其有效性可能减少如果症状变得更加严重。

Molnupiravir源自一种药物,已经知道多年来,回到远在1970年代。2014年,药物创新公司,开车,在亚特兰大埃默里大学,格鲁吉亚开始研究molnupiravir的前任可能成为治疗委内瑞拉马脑炎病毒。一个小修改后,他们设计了molnupiravir,发现对埃博拉病毒有效,基孔肯亚病和流感。在2015年,Venderbilt大学在纳什维尔,田纳西州和北卡罗来纳州大学的参与其中,开始测试它对不同的冠状病毒。研究人员发现,药物对是非常有效的不同的冠状病毒,包括MERS-CoV和冠状,开始测试molnupiravir对抗流感病毒。瘟疫爆发,,他们的注意力转向SARS-CoV-2。最初的结果非常令人鼓舞,2020年,molnupiravir是授权给脊背犬疗法在迈阿密,与默克公司,开始人体试验。

它是如何工作的呢?

SARS-CoV-2单链RNA病毒,像所有的病毒,为了生存,它必须通过新副本复制的RNA产生新的病毒蛋白质。这个过程依赖于RNA-directed RNA聚合酶(RdRp)酶。RdRp有助于结合正确的核苷分子长链;具体地说,鸟苷胞嘧啶核苷和腺苷与尿苷。如果RdRp可以干扰的功能,这个过程戛然而止。

Molnupiravir前体药物,这意味着它不是管理在其活性形式,但转化为活性形式一旦进入人体,在那里模仿胞嘧啶核苷和尿苷。它改变它的结构通过一个过程被称为互变现象。至关重要的是,病毒不能区分药物和实际的胞嘧啶核苷和尿苷核苷,这意味着它偶尔molnupiravir加入到它的RNA模板序列。当病毒然后试图复制,复制RNA模板链,大量的“错误”或突变和遗传密码变得很长的路从它应该是什么。当这发生在一个足够大的规模,病毒无法生存。这是一个过程称为“致命性突变”或“灾难性的突变”。Molnupiravir因此归入诱变处理代理。

有两个问题通常与药物和病毒有关。首先,病毒有一种机制来检查是否有任何错误在复制过程中,它可以解决,让它正确地复制。至关重要的是,molnupiravir没有检测到这种机制。第二,病毒通常通过变异对药物产生耐药性。因为molnupiravir如何纳入的随机性质RNA,它是非常困难的病毒变异和产生耐药性。副作用应该最小RdRp不是存在于健康细胞,使药物非常具体。也有很多乐观molnupiravir可以使用对其他病毒在不同的病毒的酶是几乎相同的。

Paxlovid

Paxlovid是基于前一个辉瑞叫做Lufotrelvir抗病毒药物,必须进行静脉注射。由于上述优点,口服,辉瑞的研究专注于修改lufotrelvir口服药,paxlovid的最终结果。

它是如何工作的呢?

molnupiravir Paxlovid作品不同,这是一个蛋白酶酶抑制剂。通过这一过程称为蛋白质水解、蛋白酶酶裂开大多蛋白产生较小的蛋白质病毒复制所必需的。如果可以抑制蛋白酶酶,这重要的乳沟一步不能发生和停止复制;因此,这些酶成为优秀的药物靶点。Paxlovid是三肽模拟药物(它模仿自然基质),专门针对SARS-CoV-2-3CL蛋白酶酶,有时也称为“主要蛋白酶”。药物形成共价键的半胱氨酸残基催化域的酶,使其无效;多蛋白的半胱氨酸残基负责裂开。SARS-CoV-2-3CL是理想的药物靶标,因为它不是出现在健康细胞,因此应该最少的副作用。

Paxlovid结合低剂量的另一种抗病毒药物,例如延长其活动。例如最初是作为一个艾滋病抗病毒药物,但目前仅用于联合疗法。它能抑制细胞色素P450-3A4酶,代谢蛋白酶抑制剂。通过抑制新陈代谢,paxlovid仍然在其活性形式,因此提高其疗效。

从结果,很容易看到为什么这两种药物导致对抗SARS-CoV-2伟大的乐观情绪。还有更多的抗病毒药物管道从其他制药公司——寻找未来几个月。