抗生素耐药性对现代医学构成重大威胁和全球公共卫生与耐多药“超级细菌”的传播使得有限的治疗方法越来越多的感染。据世界卫生组织统计,新抗生素的管道枯竭,只有一小部分抗生素的发展可能会对最危险的有效抗生素耐药的细菌。另一个问题是,持续的过度使用和滥用抗生素可能会导致更多的细菌适应和发展的阻力。迫切需要选择抗菌药物,特别是优先病原体如特拉肠杆菌科(CRE)。
在最近发表的一项研究科学报告,一组科学家领导的贾斯汀Schaal博士,助理教授研究病理学,南加州大学凯克医学院的,展示一个新的生物工程的潜在肽分子- MTD12813用作host-directed抗菌。灵感来自theta-defensins,一种抗菌肽的发现在旧世界猴(OWM) MTD12813被证明是非常有效的治疗肺炎克雷伯菌在一个小鼠模型。
188金宝搏备用有幸在贾斯汀更多地了解MTD12813,其作用方式和地址的一些传统抗生素的缺点。
安娜·麦克唐纳(我):你能告诉我们更多关于theta-defensins和为什么他们感兴趣的?
贾斯汀Schaal (JS):Theta-defensins是唯一已知的骨干环肽在动物王国,这意味着他们是一个完整的圆的氨基酸没有免费的结束。这一事实使他们有趣的分子,然而他们的活动在自然宿主及其潜在的治疗应用使他们迷人的。因为他们发现由资深作者Michael Selsted 20多年前,我们演示了theta-defensins具有抗菌活性和免疫调节特性。的一个更有趣的观察theta-defensins的自然宿主,OWM,应对感染。多个研究表明OWM恒河猴和狒狒等许多倍对细菌感染的抵抗力比人类自己尽管有相似的免疫系统。我们开始问为什么。尽管我们的免疫系统类似,人类(和其他古人类)被发现在我们的基因有终止密码子阻止theta-defensins的白血细胞的生产。因此,在灵长类动物的进化,使失去了这些独特的分子的能力。为什么我们更容易感染吗?如果是这样,我们可以“retroevolutionary”的方式引入theta-defensins治疗? Exploring the potential therapeutic utility of theta-defensins has become the focus of our research group, not only in infection, but in diseases of autoimmunity, chronic inflammation and cancer. As an example of their therapeutic potential, ORTD-1, the prototype theta-defensin just completed a Phase IB human trial for use in treating rheumatoid arthritis.
问:如何MTD12813特别是确定为进一步的临床前评价?
JS:利用theta-defensins作为分子的独特结构支架我们设计了一个图书馆bioinspired类似物,探索各种修改自然产生肽的影响。我们分析了很多这些类似物的属性来识别一个铅系列MTD12813成为最有前途的稳定性、有效性和安全性在治疗耐多药细菌。重要的是,治疗效果与适度否则炎症特异表达的常常会导致休克和死亡。
问:你的研究结果显示MTD12813的影响呢在CRE脓毒症吗?它如何促进细菌清除?
JS:我们的研究结果表明MTD12813治疗抒发从感染主机三个关键反应。首先,MTD12813治疗促进的快速系统间隙感染通过刺激宿主免疫细胞识别、攻击和破坏细菌。其次,肽促进中性粒细胞的招聘,细胞摄取和杀死细菌。第三,正如上面提到的,MTD12813调制促炎反应与感染性休克。
问:如何MTD12813比较传统抗生素的作用方式?这种方法的优点是什么?
JS:抗生素是用来杀死细菌或抑制其复制。MTD12813不杀死细菌,而是刺激病原体的间隙通过招募中性粒细胞和促进宿主的固有能力杀死微生物入侵者和清晰。抗生素直接与细菌,能够迅速的适应与进化,从而导致耐药性。由于MTD12813作品通过主机,进化出抗药性细菌的机会非常有限。事实上,我们使用的细菌在这些研究已经对几乎所有的抗生素。单剂量MTD12813是高效管理在促进细菌清除率和治疗否则致命的感染。
问:MTD12813也显示调节致病细胞因子反应。的意义是什么呢?
JS:控制细菌感染常常导致脓毒症的发展,疾病的特异表达宿主免疫反应的一个“细胞因子风暴”,导致重大的间接损害宿主组织和与高死亡率相关。我们显示MTD12813显著调节细胞因子反应和迅速恢复到接近稳态水平,不会引起免疫抑制。这种免疫调节活动保护感染宿主免受有害影响反应过度的免疫反应。致病的能力控制炎症,而与此同时促进病原体清除MTD12813候选人治疗细菌性败血症,前景一片光明的障碍几乎没有有效的治疗方法。
问:在研究中观察到的副作用吗?他们是如何比较传统抗生素造成影响?
JS:没有观察到的副作用。在急性毒性研究的最大耐受剂量超过有效剂量的50倍。相比,真正的“最后的药物用于治疗CRE感染,如粘菌素已众所周知的毒性的有效剂量水平附近,MTD12813更大安全窗口。
问:与传统抗生素相比,多么容易被最小化theta-defensins (MTD)生产、运输和储存?
JS:虽然mtd更大、结构更复杂的分子与大多数传统抗生素相比,他们很容易由标准化学合成协议。因为他们的小说循环结构,它们是非常稳定的,可能运输干粉或解决方案。
问:下一步,你有什么进一步的研究计划吗?
JS:正在进行的研究包括标准IND-enabling临床前安全性研究,评估MTD12813功效对扩大面板的细菌病原体,并进一步描述通路增加这个框架下的主机的能力抵御耐多药引起的感染的病原体包括在我们的研究中使用的“超级细菌”。
贾斯汀Schaal安娜·麦克唐纳说,科学技术网络作家。188金宝搏备用
