下一代SARS-CoV-2疫苗

科学家们多年来一直在为COVID-19大流行做准备，但却没有意识到这一点。2012年，由冠状病毒引起的中东呼吸综合征(MERS)促使美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)开发了一个项目，致力于更好地了解和预防冠状病毒感染。

Kayvon Modjarrad他是水里德陆军研究所新发传染病科的创始主任，开发了一种新型SARS-CoV-2疫苗，对SARS-CoV-1和SARS-CoV-2变种具有广谱保护作用。

“很多事情，以一种可怕的方式，都是靠偶然发现。我们下次可能就没那么幸运了，”沃尔特里德陆军研究所(WRAIR)新发传染病科主任Kayvon Modjarrad说。“我们必须投资于解决多个病原体家族的策略，而不仅仅是冠状病毒。”

在中东呼吸综合征流行期间，Modjarrad在NIAID的Barney Graham实验室担任研究员，在那里他开发了广泛作用的疫苗平台，以预防多种流感菌株。莫德贾拉德还领导了NIAID的冠状病毒研究工作大约一年，然后转到WRAIR建立了一个专门研究新发传染病的新部门。

“我试图在这个新部门灌输的创始原则之一是开发针对病原体家族而不是单个病原体的疫苗平台，”Modjarrad说。他招募了他的前同事、结构生物学家专家戈登·乔伊斯加入这个项目。随着SARS-CoV-2的出现，Modjarrad和Joyce将他们在NIAID开发针对中东呼吸综合征和流感的广谱作用疫苗平台所获得的知识应用于开发一种新型、更有效的SARS-CoV-2疫苗，该疫苗具有针对现有冠状病毒和新出现的SARS-CoV-2变体的广谱作用保护。¹

大自然的纳米颗粒

为了开发新疫苗，莫德贾拉德和乔伊斯转向了一种叫做铁蛋白的天然分子。铁蛋白是一种高度保守的带铁蛋白，它可以自我组装成一个具有24个单元的球形颗粒，每个单元都可以与抗原结合。Modjarrad和Joyce将SARS-CoV-2刺突蛋白的多个副本绑定到一个铁蛋白分子上，并将铁蛋白融合重组蛋白与脂质体配方混合作为佐剂。

电子显微镜图像显示的穗状铁蛋白纳米颗粒(SpFN)疫苗含有穗状铁蛋白纳米颗粒(小星爆形状)与脂质体(大圆圈)混合作为佐剂。

Modjarrad说:“设计阶段总是最困难的部分，我们加快了速度——可能仅仅是凭借一个小团队的勇气和决心——在几个月的时间里完成了两年的工作。”他的研究团队在近2000只小鼠身上测试了200多种设计结构，然后确定了一种主要候选结构。他们将新型SARS-CoV-2疫苗命名为尖刺铁蛋白纳米颗粒(SpFN)。

为了测试SpFN的效率，他们间隔四周给32只雄性和雌性SARS-CoV-2 naïve恒河猴注射了两剂疫苗。在最后一次注射四周后，莫德贾拉德和乔伊斯将动物暴露在SARS-CoV-2中，并研究了它们的免疫反应。

SpFN疫苗诱导的抗体中和SARS-CoV-2的能力是现有SARS-CoV-2疫苗的10倍。研究小组还观察到接种疫苗的动物对感染有很强的Th1 CD4+ T细胞辅助反应，这表明抗原特异性记忆B细胞的产生增加。

基于SARS-CoV-2铁蛋白的疫苗引发强烈反应的秘密可能在于其有序的刺突蛋白向免疫系统的呈现。大多数疫苗只提供一个抗原副本，但铁蛋白的独特结构允许研究人员在一个分子中提供多个抗原副本。这训练免疫系统更好地识别入侵的病原体，并产生比传统疫苗方法更强的免疫反应。

莫德雅拉德说:“当你用电子显微镜观察铁蛋白尖刺纳米颗粒时，它有这个中心核，周围有尖刺，就像病毒一样。”

他认为，铁蛋白纳米颗粒的病毒样结构通过启动病毒反应来增强人体的免疫反应。但SpFN的功效并不是研究人员唯一的惊喜。SpFN还对一种现有的冠状病毒和两种新出现的SARS-CoV-2变种产生了交叉反应性保护。

广泛的保护

莫德贾拉德说:“当我看到这种疫苗引发了针对SARS-CoV-1的抗体反应时，我最兴奋。”“当我看到这一点时，我想，哇，这可能真的是一个强大的平台。”

这一发现尤其令人惊讶，因为铁蛋白纳米颗粒仅为SARS-CoV-2提供了刺突蛋白。SARS-CoV-1的序列特征至少有30-35%的发散性。

Modjarrad的团队仍在研究SpFN的广谱保护的来源。一种可能是，多次呈递相同的抗原导致B细胞反复与抗原相互作用，这可能会诱导产生具有交叉反应潜力的抗体。另一种可能性是，佐剂可能有助于更好地招募T细胞，从而提供更广泛的反应。

“我们还知道，以有序数组多次显示抗原的纳米颗粒比可溶性抗原更有效地运输到淋巴结的生发中心。生发中心的反应和向生发中心的运输也给了你额外的广度，”莫德贾拉德说。

SpFN疫苗与目前可用的SARS-CoV-2疫苗相比还有另一个重要优势:稳定性。它可以在冰箱中储存六个月，甚至在室温下在实验室工作台上储存一个月而不降解。Modjarrad和他的团队甚至在104华氏度下测试了它的稳定性，观察到SpFN的抗原性仅降低了10%。

莫德贾拉德说:“我们正在研制一种全球性的疫苗，这种疫苗可以放在亚马逊、撒哈拉沙漠或南亚湿热环境中摩托车后座的冷却器里。”

2021年4月，Modjarrad和他的团队启动了首个临床试验，以测试SpFN疫苗在人类中的有效性。²“我谈到了新兴传染病项目，我是一个创业公司的创始董事。这就像世界上最大的官僚机构——国防部的一家小型生物技术初创公司。”他的团队在2020年6月准备好了疫苗的原型，但像任何小企业一样，他们必须解决生产、临床试验赞助和其他挑战。

“这不仅仅是必须预先定位的科学。在疫情爆发之前，所有这些流程开发的其他方面都必须协调一致，到位。”“这些没人知道的小细节将成就或毁掉一个疫苗项目。”莫德贾拉德和他的团队最终获得了所需的动力，正全速前进。

如果试验成功，该疫苗可能会在世界其他地区进行II期研究。“这也让我们有信心开始开发针对多种冠状病毒的新一代设计，而不仅仅是目前存在于人类体内的冠状病毒。我们将设计下一代疫苗，考虑到那些尚未出现的蝙蝠冠状病毒。”莫德贾拉德说。

在这样的新一代策略中，Modjarrad和他的团队正在将来自不同冠状病毒物种的多种抗原结合到一个铁蛋白纳米颗粒上。具有不同SARS-CoV-2抗原的这种设计的疫苗将在一个病毒家族中引发真正的异型免疫反应。

Modjarrad和他的团队还计划在SpFN临床试验中分离并将人类产生的IGG抗体转移到动物身上。然后，他们将用各种SARS-CoV-2变种和SARS-CoV-1来挑战这些动物。莫德贾拉德说:“如果[SpFN]引发的抗体反应能在动物模型中抵御SARS-CoV-2变体和SARS-1，那么，‘哇，’”“那么我们已经有了泛sarbecvirus疫苗。”

引用:

1.Joyce MG, King HAD, Naouar IE，等。广泛中和SARS-CoV-2铁蛋白纳米颗粒疫苗在非人灵长类动物中的有效性2021:2021.03.24.436523。doi:10.1101 / 2021.03.24.436523．