药物发现中的结合动力学

理解靶点动力学在药物发现中有多重要?

结合动力学的研究可以追溯到一个多世纪以前，是我们今天所知道的药理学理论的基础。然而，尽管药物靶点、内源性配体和外源性潜在药物之间的相互作用非常复杂，但大多数已批准和临床有效药物的动力学都明显相似。

在过去的十年里，他发表了一系列文章^{1 - 4}英国纽卡斯尔大学药物化学系主任迈克·韦林教授解释说:“这表明，在已批准的药物中，有大量的缓慢解离化合物。”“很难确定这种类型的化合物更有可能在临床开发测试中存活下来，因为你真的不知道所有进入开发阶段的化合物的动力学特征是什么，但根据非平衡结合来区分的化合物的数量是相当惊人的。”

事实上，在已批准药物的结合机制分析，¹最“有效”的药物是那些阻止靶标和天然配体之间达到平衡的药物，通常是因为它们与靶标结合的时间足够长，以至于天然配体被降解。这被称为非平衡作用机制，人们发现它对许多药物的成功都很重要——从阿司匹林到重磅药物奥美拉唑(Losec)^®）.

然而，尽管这一特征对许多药物的成功具有根本重要性，但这些理想的结合动力学只是偶然的结果，而不是设计的结果。制药业面临的挑战是我们如何理解这些原理，并开始合理地优化药物，使其具有这些特性。

如何测量结合动力学?

结合动力学描述了化合物与目标物结合的速度和与目标物解离的速度。所以，它衡量了两件事——通率和脱率。研究结合动力学的历史挑战之一是难以测量它们。

莱顿大学系统生物学教授、Certara定量系统药理学(QSP)副总裁兼负责人Piet van der Graaf回忆道:“测量开关率曾经是一个痛苦而漫长的过程，这就是为什么直到21世纪初，大多数制药公司都没有真正筛选开关率，因为它花费太长时间，成本也太昂贵。”

有两件事发生了变化:研究人员开始应用在网上分析结合动力学数据的建模方法与现代生物物理技术类似表面等离子体共振(SPR)的出现，使得直接测量开关速率成为可能，而不需要使用放射性配体。这种技术可以更好更快地测量结合动力学。

“突然之间，人们可以生成大量的结合动力学数据，因此化学家们变得感兴趣，因为他们可以开始根据使用这些新方法生成的动力学信息来设计化合物，”van der Graaf解释说。

事实上，这就是人们对这一领域的兴趣K4DD财团是通过创新药物计划研究优化结合动力学的方法。韦林在阿斯利康时参与了这个项目的建立，他解释说:“这是一件很难弄清真相的事情。我们开始理解如何合理地优化动力学，因为大多数缓慢解离的化合物都是偶然发现的，我认为这仍然是一个挑战。目前还不清楚如何设计成分子的缓慢或快速解离。”该方案最近发表了迄今为止对其贡献的审查⁵它强调了结合实验和计算方法来研究药物结合动力学和了解结构-动力学关系的发展。

知道药物的结合动力学有必要吗?

如果这么多被批准的药物偶然具有最佳的结合动力学，那么在进一步开发候选药物之前获得结合动力学的信息是否重要?

许多从事药物发现工作的人认为，药物停留时间只有在与药代动力学数据结合考虑时才有意义。^6、7Waring补充说，虽然现在有相当数量的项目将使用SPR作为衡量化合物亲和力的方法之一，从而表征动力学，但化合物的动力学特征是否实际用于决策尚不清楚。

“你不能将动力学与亲和性分开，有人可能会说，在其他条件相同的情况下，项目倾向于倾向于更有效的化合物，因此，默认情况下，他们可能会选择解离速度较慢的化合物。但评估受体的动力学相对于化合物的药代动力学(PK)仍然很重要。你可能会认为PK在很多情况下占主导地位，但你可能需要这两种信息。”

在Certara, van der Graaf说，他们强烈建议人们整合他们所有的绑定和PK/PD数据，然后进行构建在网上“我认为对结合动力学的兴趣导致了对这个想法的过度简化，基本上，如果你有一个化合物具有非常慢的脱氢速率，你真的不必担心PK在网上模型的优势在于能够在计算机上运行数千个虚拟的‘临床试验’，这是你无法在现实中运行的。”

这包括，例如，改变一种化合物的off-rate或on-rate的假设影响，并研究它如何影响给药方案，正如van der Graaf解释的那样:“如果我们改变化合物的off-rate，我们能否将一种你必须一天服用四次的药物转化为你可以一天服用一次的药物?这些都是我们可以用计算机来做的例子，你永远无法用实验来做。”

利用结合动力学信息设计更好的药物

似乎是为了说明结合动力学分析可以带来的强大信息，最近的一项研究⁸报告了关于抗精神病药物(apd)在多巴胺D2受体的结合动力学的迷人见解。以前认为非典型apd的锥体外系副作用是由于多巴胺D2受体的快速解离。然而，通过测量一系列典型和非典型apd的动力学结合特性，并将其与副作用相关联，产生了一个新的结合模型，显示关联率，而不是解离率，是导致这些副作用的原因。这为优化D2受体动力学和改善非典型apd的治疗策略铺平了道路。

van der Graaf说，随着动力学数据变得更容易获得，越来越多的化学家将使用这种方法。“我们将越来越多地开始了解实际的化学和生物学，这样我们就可以设计开断率。然后我认为我们将开始研究这如何从根本上改变药理学——不仅仅是在效力或给药频率方面，而且我们是否也能从根本上改变副作用。”

韦林预测，结合动力学的另一个未来应用将是在开发药物，需要更短的作用时间。例如，在癌症领域，短效化合物可以在调节药效作用的持续时间方面提供更大的灵活性，从而更容易管理化合物的功效与毒性特征。“如果你想要一种短效化合物，你就不会想要一个非常缓慢的失效速率，因为你无法通过剂量计划轻松控制作用的持续时间。所以，在某些情况下，合理快速的解离是可取的。在未来，也许我们可以利用结合动力学来帮助我们更好地设计具有不同动力学性质的药物，这取决于目标机制和可能的副作用。”

参考文献

1.Swinney, D.(2004)药物作用的生化机制:怎样才能成功?Nat Rev药物发现。3: 801 - 808
2.Swinney, D.(2006)结合动力学能转化为临床分化药物吗?从理论到实践。信药物设计发现。3: 569 - 574
3.Swinney, D.(2008)结合动力学在药物发现中的应用。制药地中海。22: 23-34
4.Swinney, D.(2009)结合动力学在治疗有用的药物作用中的作用。Curr Opin药物发现开发。12: 31-9
5.Schuetz,哒,et al。(2017)药物发现动力学:以药物停留时间为目标的行业驱动的努力。今日毒品发现22:896 -911
6.Dahl, G和Akerud, T.(2013)药代动力学和药物靶向停留时间概念。今日毒品发现。18: 697 - 707
7.Folmer, R.(2018)药物靶向停留时间:一个误导性的概念。今日毒品发现．23日:12日至16日
8.赛克斯,哒et al。(2017)抗精神病药物的锥体外系副作用与其多巴胺D2受体的关联动力学有关。Commun Nat。8: 763。doi: 10.1038 / s41467 - 017 - 00716 - z。