大麻疗法:发展大麻素疗法的高潮和低谷

有文件证明了这一点大麻草药的药用价值已经被开发了至少5000年。自19世纪中期以来，这种奇特的植物及其缓解多种疾病症状的能力已为西方医学所知。

1964年，人们发现了这种植物的主要精神活性成分——δ -9-四氢大麻酚(THC)。¹但到了20世纪80年代，他说罗杰Pertwee他是一名研究大麻及其成分50年的药理学家，他有一种感觉，“所有明显的事情都已经做了，这个领域正在褪色。”

然而，在1988年，一种由四氢大麻酚和其他合成大麻素激活的特定受体在神经元膜上被功能表征。²1990年，这种受体的基因被克隆出来。^3.随后出现了一系列引人注目的发现，开启了大麻素研究的新时代。

在1992年,⁴anandamide被确定为CB1受体的内源性激活剂。在1993年,⁵在免疫细胞上发现了第二种受体CB2。然后在1995年，⁶发现了这些受体的第二个内源性激活因子2-AG。很快，合成和降解这两种信使的酶被鉴定出来。“突然之间，”佩特韦说，“我们身体里有了这个我们一无所知的系统。在那之后，磁场没有再消失。它一直在成长、成长、成长。”

这种内源性大麻素系统(ECS)被发现非常普遍:CB1受体是大脑中最丰富的g蛋白偶联受体，分布在整个中枢神经系统(CNS)。除了中枢神经系统，ECS在大多数(如果不是全部的话)器官系统中都有作用。

因此，人们越来越期待，了解这个系统可以解释大麻长期以来已知的治疗作用，然后可以改进这些作用，并以新的方式开发针对ECS的新药来治疗多种疾病。

然而，20年过去了，在诊所里出现了许多引人注目的令人失望的事情⁷以及越来越多的人认识到ECS是多么复杂。这一领域仍然非常活跃，但人们的期望已大不如前。

“事情很复杂，这并不容易，”他说朋友Pacher他是美国国家卫生研究院贝塞斯达的一名内科科学家。

要调查正在进行的研究，最简单的方法是将大麻素相关药物分为三个部分。首先，医用大麻的持续使用，在全球越来越多的司法管辖区合法化后，医用大麻的使用显著增长。其次，人们研究了从大麻中提取的不同化合物的用途。最后，最广泛的研究领域是寻找合成化合物，以各种方式作用于ECS，以实现临床效益。

药用大麻

现在人们普遍认为，大麻为患有某些疾病的某些人提供了真正的治疗缓解。最值得注意的是，大麻被多发性硬化症(MS)患者用来缓解疼痛和痉挛;由慢性疼痛患者达到镇痛;接受化疗以抑制恶心和呕吐的人;由患有各种消耗性疾病(包括艾滋病)的患者来刺激他们的食欲;并由青光眼患者降低眼压。

但是，尽管自我治疗可能会带来好处，但它并没有在概念上或实践上取得进步。帕彻认为，这种现象的边缘监督和控制意味着它不太可能产生有趣的新见解。他说:“大麻有许多不同的品系，它们是完全不同的”，这意味着几乎不可能确定哪些成分、多大剂量对患者有帮助。

Pacher还指出，在过去十年左右的时间里，大麻的四氢大麻酚含量激增了大约十倍，增加了副作用的风险，除了众所周知的心理影响外，还包括心血管风险。

Phytocannabinoids

“植物大麻素”一词描述了植物中天然存在的所有大麻素。传统上，注意力集中在四氢大麻酚和四氢大麻酚制剂上，一些使用提取的四氢大麻酚，另一些使用合成的四氢大麻酚，这些已经得到监管机构的广泛批准。这些制剂被广泛用于上述大麻使用的适应症，而潜在的新适应症包括帕金森病——大麻素既可以帮助控制症状，也可以保护神经——以及可能的创伤后应激障碍。此外，GW制药公司还销售Sativex®-萃取THC和萃取大麻二酚(CBD)的1:1比例，大麻中另一种非常丰富的大麻素。Sativex是一种oromuc粘膜喷雾剂，它提供了比吸烟更持久的大麻素剂量。Sativex已在全球多个国家被批准用于多发性硬化症相关的成人痉挛。⁸在某些国家，它也被批准用于其他适应症;作为伴有多发性硬化症的成人神经性疼痛的治疗，以及作为晚期癌症成人患者的镇痛治疗。

你可以在这里了解大麻浓缩物的最佳提取方法。

虽然毫无疑问，四氢大麻酚是大麻的精神作用的主要原因，但人们对其他植物大麻素对大麻的药用作用也有贡献的可能性越来越感兴趣，这些可能本身就是潜在的药物。尤其是最近重新受到关注的CBD。

在2016年一项关于儿童难治性癫痫的开放标签研究中⁹随后在2017年的德拉韦综合征双盲试验中，¹⁰研究发现，CBD可以将惊厥发作的频率降低大约一半。对于一种严重未得到满足的临床需求，CBD突然被推到了前台。

然而，值得注意的是，没有人确定CBD是如何起作用的。与THC不同，CBD不会激活CB受体(尽管它可能调节CB1)。在实验室中，它已被证明可以影响30多个不同的靶点——尽管有些靶点仅在高浓度时才会发生——但仍有待确定哪些靶点对这种抗癫痫作用至关重要。“它可能是有效的，因为它是一种非常肮脏的药物，”Pacher说，“也许这是好事。但问题是，如果你不知道目标，你就无法真正开发类似物。”这可能会让制药公司对研究其效果持谨慎态度，但GW制药公司继续开发一种用于癫痫临床的CBD制剂。

除了四氢大麻酚和CBD，大麻还含有120多种大麻素。这些结构相似的化合物具有令人着迷的不同药理学特征。(此外，如果你计算结构不同的化合物，大麻还有数百种成分。)这些化学物质中的一些似乎具有相互补充的作用，而另一些则相互拮抗，突出了未经加工的大麻是多么复杂的药物。

“大麻就像一个宝库，”佩特韦说。他目前正在研究一种叫做delta-9-四氢大麻素的植物大麻素，¹¹或THCV，它阻断CB1受体但激活CB2受体。四氢大麻酚可能对治疗肾脏疾病有用——这表明，对可能由大麻素有效调节的疾病的研究已经变得多么广泛。

“但是，”Pertwee说，“临床前数据太多了，问题是有多少是炒作?就潜在的新药而言，有多少是真正的?”

他说，现在迫切需要的是对患者进行临床研究。但必须非常小心，以免产生不良后果。”

内源性大麻素系统

当ECS的主要成分在20世纪90年代被绘制出来时，人们普遍希望这一知识能让这种药物的医学特性被缺乏其精神活性的新药所再现。¹²

早期，疼痛缓解成为一个主要的焦点，当确定中枢神经系统外的CB1受体有助于大麻的镇痛作用时，开发了不穿过血脑屏障(BBB)的CB1激动剂。阿斯利康在2期临床试验中测试了这些药物，但发现它们只是中等成功的镇痛药。然而，更有问题的是，这些药物导致血压大幅下降和体重大幅增加——这些副作用阻碍了它们的发展。⁷

另一件令大麻素界失望的事件发生在CB1拮抗剂被广泛批准作为抗肥胖药物之后。考虑到四氢大麻酚的食欲刺激作用，可以推断阻断CB1会抑制食欲并促进减肥。尽管CB1阻滞剂利莫那班从未获得FDA批准，¹³它在许多国家上市，包括欧洲(从2006年开始)和巴西(从2007年开始)。但在2008年，它的使用被暂停了，因为它引起了焦虑和自杀倾向，包括许多服用它的人的死亡。¹⁴

然而，有趣的是，这种中枢和外周作用的CB1抑制剂并没有仅仅通过阻断中枢受体和降低食欲来导致体重减轻。研究发现，阻断外周CB1受体可以提高脂肪、肝脏、肌肉等外周器官的代谢率。因此，外周限制性CB1拮抗剂现在正被开发为靶向肥胖和糖尿病的潜在疗法。

虽然Pacher认为这些药物可能非常有用，但考虑到利莫那班的停药，他担心获得监管机构的批准将很困难——“通常情况下，你认为只有不到5%的药物通过血脑屏障是安全的，但由于CB1是大脑中最丰富的GPCR，百分之几可能会引发问题。”

Pacher对CB2激动剂更乐观，迄今为止CB2激动剂似乎有更好的安全性-至少在急性给予时是这样。这个子领域也有它的问题——某些CB2激动剂在小鼠和人类身上有相反的效果，缺乏好的抗体导致了关于CB2受体究竟在哪里表达的混乱。然而，现在已经同意激活CB2具有抗炎作用，这可能有助于限制急性损伤后的组织损伤。虽然免疫抑制作用可能是长期使用的一个问题，但人们认为短暂的激动剂使用可能会限制中风、心肌梗死、眼部炎症或肾脏疾病的有害后果。

一个更微妙的方法?

ECS模型是在过去20年里出现的，它是一个不稳定的内生信使按需产生的系统。除了不稳定之外，由于其膜溶解性，anandamide和2-AG是脂质，不会扩散很远;此外，它们很快就会被大量的降解酶分解，这意味着它们通常只发出短暂的信号。

不断激活全身受体的激动剂似乎与这个最终平衡的系统是对立的——对任何细胞类型的目标进行毫不微妙的地毯式轰炸。因此，操纵ECS的另一种主要方法是开发降解酶的抑制剂，希望和期望这种药物可以促进内源性大麻素的张力;因此只增强了由ECS的内在活动引起的CB1或CB2信号。

Anandamide由FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)分解，2-AG由MAG脂肪酶(单酰甘油脂肪酶)分解。这两种酶的抑制剂都已被研制出来，但这两种药物的研制都不是一帆风顺的。

首先，一项针对骨关节炎性膝关节疼痛的faah抑制剂的临床试验未能产生显著的镇痛效果，尽管它将关节内的anandamide水平提高了多达10倍。¹⁴但更有问题的是，在臭名昭著的比亚尔制药公司的试验中，一种实验性faah抑制剂杀死了一名参与者，并留下了四名永久性脑损伤。¹⁶

目前尚不清楚脑出血和脑组织死亡是直接由faah抑制引起的还是脱靶效应引起的，但该试验毫不意外地促使许多药物开发商停止了faah抑制剂项目。是否最终证明这场悲剧是由于脱靶效应，FAAH抑制剂是否有一天会被开发出来，仍然是一个悬而未决的问题。

mag -脂肪酶抑制剂的问题是，针对这一途径增加2-AG水平遇到了身体产生脂质介质的完整复杂的生化相互作用网络。最有问题的是，阻断MAG脂肪酶会导致前列腺素信号的明显失调。

这种无法将一种生物途径与另一种分离的能力似乎是大麻素领域的象征。ECS在如此多的系统中所扮演的角色继续激发了人们将其作为医疗目标的兴趣。但正是这种普遍性使得它成为一个很难安全破坏的系统。“你必须跳出你的主要目标，”Pacher说，“因为你是在给病人注射，你会暴露所有的器官。我们对这一点及其后果仍然知之甚少。”

还有其他途径有待探索——其中一些可能很有前途，比如CB1和CB2受体的变构调节剂，以及靶向EC合成酶的药物。但在帕彻看来，最初的兴奋已经过去，科学已经成熟。他说:“不会出现一种重磅药物。”“但这仍然是一个非常令人兴奋的领域。如果我们非常仔细地寻找一些特殊的适应症，那么我认为它会成功。这是一个非常重要的系统;现在的问题是，我们是否足够聪明来开发一些东西。”

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