COVID-19多组学研究:策略、见解和工具
多种“组学”方法的集成，称为多组学或多组学multi-omics随着研究人员寻求更深入地了解生物机制的方法，它已成为生物医学研究的主要焦点。而组学领域，如基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学分别提供了关于DNA、RNA转录物、蛋白质和代谢物的信息，多组学研究允许多种生物分子类型一起进行检查，并提供了获得更全面、以途径为导向的生物学观点的潜力。
具有快速生成、共享和挖掘重要生物信息的潜力在任何研究环境中都是有价值的。然而，在当前大流行的背景下，人们的紧迫感增强了，研究人员正在寻找解开COVID-19分子基础的方法。多组学方法被用于与covid -19相关的病理生理学、生物标志物、免疫反应、疾病严重程度预测等研究。
在实践中，多组数据集很大，包含使用多种技术获得的信息，并具有许多潜在的混淆变量。因此，多组数据集的管理和探索是具有挑战性的。在本文中，我们探讨了COVID-19研究和临床组学的多组学方法，并探讨了一些正在开发的用于支持多组学分析的计算和统计工具。
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COVID-19多组学研究的目的和策略
多组学方法如何帮助我们走出COVID-19大流行的道路?正如阿巴迪墨尔本大学墨尔本综合基因组学的基因组学数据科学家，这一切都是关于追踪分子足迹:“简而言之，SARS-CoV-2病毒像任何其他病毒一样，引发宿主免疫反应，并在患者的蛋白质组和代谢组中留下足迹。这一足迹在不同的患者中有所不同，其中一些人还经历了更严重的疾病形式。只有通过多组学方法才能描述这些组学改变及其相互作用的可变性，这有助于更好地了解疾病机制，以及我们如何更有效地对抗它。”
Evgenia Shishkova是威斯康星大学麦迪逊分校库恩实验室的助理科学家他解释说，多组学研究的目标非常依赖于项目:“无论你的目标是创造一种资源，还是你有一个更有针对性的方法，这项技术都能让你做到这一点。但通常情况下，多组数据集最终会变得非常大。因此，即使你心中有一个针对性的问题，你最终也会拥有其他人可以从中受益的大量资源。”
多组学研究不仅在规模、潜在目标和使用的数据类型上各不相同，而且在数据集成的方法上也各不相同。用于集成组学数据的算法可以分为监督式、半监督式或无监督式，并且集成可以发生在分析的不同阶段。1在这些类别中，有许多不同的分析子类型，例如矩阵分解、贝叶斯、基于网络和多步骤的方法，它们使用不同的建模和统计技术来识别数据模式。
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利用多组学方法建立COVID-19知识库
多组学数据是一种可供更广泛科学界探索的资源，并为COVID-19患者调节的关键生物过程提供关键的支持性证据。与COVID-19相关的生理变化可以在分子水平上确定，例如与脂质转运、补体系统激活、血管损伤、血小板活化和脱颗粒、血液凝固和急性期反应相关的生理变化。
最早出现的大规模COVID-19多组分析之一是由阿里尔Jaitovich他是纽约奥尔巴尼医学院(Albany Medical College)的肺病和重症监护医师。Jaitovich亲眼目睹了COVID-19症状的严重程度，并设想了一项将提供相关分子见解的合作研究。随后汇集了来自浣熊实验室威斯康星大学麦迪逊分校和莫格里奇研究所合作，对COVID-19严重程度进行大规模多组学分析。2
该小组共同对来自COVID-19患者和非患者的128份血浆样本进行了RNA测序和高分辨率质谱分析(MS)，并将白细胞mRNA表达、血浆蛋白、代谢物和脂质水平与一系列临床数据和患者结果相关联。库恩实验室(Coon Laboratory)的研究数据科学家伊恩•米勒(Ian Miller)表示:“我们的最终目标是利用我们的资源和共享的专业知识，尽可能快地将数据提供给人们，而不必为自己的分析感到痛苦。”“关于COVID的数据就像一根消防水带一样涌出，现在仍然如此。”
Miller回忆了在代谢组学测量中如何观察到不同的治疗分子，提供了他所描述的“固有的健康检查或控制”。219种生物分子与COVID-19的状态和严重程度高度相关，密集的生物分子簇也是如此。值得注意的是，一个已确定的聚类含有与COVID-19状态和严重程度显著相关的脂质——浆门酰磷脂酰胆碱和高密度脂蛋白。
在多组学研究中对COVID-19病理生理学的表征允许识别潜在的治疗机会，其中一些在出版物中是假设的。2例如，作者强调了他汀类药物或其他旨在恢复高密度脂蛋白(HDL)的疗法的潜在用途。其他研究也报道了COVID-19患者循环HDL水平降低，这可能导致压力和炎症，从而加剧COVID-19病理生理学。3.最终，希望多组学数据也可以用于支持对患者预后的更准确预测。
获得SARS-CoV-2全基因组序列
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调查严重COVID-19的细胞特征
鉴于危重病例中凝血问题的高发生率，研究COVID-19血栓性并发症的机制是一个优先事项。4一些研究指出血小板免疫细胞相互作用的改变和巨核细胞在受影响肺部的存在。5 ， 6为了进一步研究，Bernardes及其同事采用纵向多组学分析来表征严重COVID-19病例的细胞特征。7通过分析来自外周血的358,000多个细胞的大量转录组、大量DNA甲基化组和单细胞转录组，可以表征细胞随时间的变化。在严重的COVID-19病例中发现了循环巨核细胞水平升高，并与炎症参数升高有关，此外还有大量RNA测序数据显示的表达变化。当研究血液循环细胞的动态变化时，多组学方法提供了更大的背景。例如，与健康对照组相比，在每个时间点都观察到全基因组低甲基化，这支持了早期关于表观遗传变化导致全身性炎症状态的建议。8
使COVID-19多组数据更易于获取
正如Abadi总结的那样，如果要利用多组学数据，就需要复杂的工具:“这些分析产生的测序数据需要新的数据结构来简化下游分析。这些数据也是高度多维的，从它们中获得直接的洞察力超出了我们有限的直觉。
量身定制的计算和统计方法在揭示数据中隐藏的、通常有趣的模式、测试研究人员提出的假设和/或创造有助于产生新假设的新见解方面至关重要。”因此，许多团体正在开发旨在帮助弥合数据生成和理解之间差距的工具。mixOmics就是这样一个例子——一个免费和开源的多组学工具包，是一个国际、多所大学合作的结果。Abadi在mixOmics的新多元统计方法的实施和改进方面发挥了核心作用，同时还开发了强大的可视化工具，以更引人注目和直观的方式呈现结果。
对数据可视化工具的需求并没有消失在莫格里奇/威斯康星大学麦迪逊分校的合作者身上。为了将数据分析从“消防水带”式的体验转变为更易于管理的体验，该团队将数据转移到交互式web工具上covid-omics.app——允许访问更广泛的科学界。“我们想分享我们的产品，这是我们的模式。这也是大多数项目的资助机制所固有的，很多这项工作都是联邦政府资助的。凯蒂Overmyer他是莫格里奇研究所生物分子质谱实验室副主任。
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为数据驱动的生物研究世界做准备
通过利用机器学习、RNA测序和质谱等技术，组学数据可以与临床信息相结合，为研究人员提供丰富的数据来探索。对于Miller来说，数据素养是他建议生物学家将其添加到工具包中的重要工具:“你掌握的数据素养越多，你能学习的基本编程越多，它就越能让你理解和分享你的工作。”随着研究人员努力传播和应对COVID-19感染的高度可变临床过程，与更广泛的受众分享有价值数据的能力——同时提供有用的可视化和分析工具——从未如此重要。
参考文献
- 黄绍平，李建平，李建平。越多越好:多组学数据集成方法的最新进展。麝猫面前．2017; 8:84。doi:10.3389 / fgene.2017.00084．
- 王晓明，王晓明，王晓明，等。COVID-19严重程度的大规模多组学分析。电池系统．2021; 12 (1): 23 - 40. e7。doi:10.1016 / j.cels.2020.10.003．
- 刘建军，张建军，张建军，等。重症COVID-19期间高密度脂蛋白组成和功能的改变科学报告．2021; 11(1): 2291。doi:10.1038 / s41598 - 021 - 81638 - 1．
- COVID-19尸检中的血栓栓塞发现:肺血栓形成还是栓塞?Ann实习医生．2020, 173(5): 394 - 395。doi:10.7326 / m20 - 3255．
- Leppkes M, Knopf J, Naschberger E，等。COVID-19中中性粒细胞细胞外陷阱引起的血管闭塞。EBioMedicine．2020; 58:102925。doi:10.1016 / j.ebiom.2020.102925．
- Meyerholz DK, McCray PB。通过尸检研究阐明COVID-19肺部疾病。EBioMedicine．2020; 57:102865。doi:10.1016 / j.ebiom.2020.102865．
- Bernardes JP, Mishra N, Tran F，等。纵向多组学分析确定巨核细胞、红细胞和浆母细胞的反应是严重COVID-19的标志。免疫力．2020; 53 (6): 1296 - 1314. e9。doi:10.1016 / j.immuni.2020.11.017．
- 王志强，王志强，Català-Moll F，等。脓毒症中单核细胞DNA甲基组异常与炎症细胞因子和器官功能障碍有关。基因组医学．2019; 11(1): 66。doi:10.1186 / s13073 - 019 - 0674 - 2．
文章于2021年9月6日更新，删除了“Multi-omics”中的连字符。
