探索药物开发过程

药物开发是将一种新药从“实验室”推向临床的过程。一种药物的设计、开发和批准用于患者可能需要10到15年的时间(图1)药物开发和批准程序可以加快-例如，如果药物是第一个一种病症的治疗方法，或者它比现有的药物有显著的疗效。

一种药物在给病人使用之前，必须经过严格的测试，以确定它是否安全，是否能有效地治疗它所针对的疾病，并确定正确的剂量和适当的剂量管理路线．

药品监管部门负责监督和管理治疗方法;包括处方药和非处方药、疫苗、细胞疗法和医疗设备。他们在整个药物开发过程并在设计上保证了安全性、有效性、可及性而且已批准药品的安全性。在药物开发的整个过程中，负责的制药公司将进行管理药物警戒活动。

世界各地有许多不同的监管机构。美国的监管机构是美国食品和药物管理局(FDA)和英国等效的被称为药品和保健产品管理局(MHRA) -每个国家都有自己的监督管理机构．

一种药物的开发阶段

1.早期药物发现

2.临床前研究

3.研究性新药申请

4.临床研究

5.监管审查，批准和上市后安全监督

图1:药物发现、开发和批准流程的概述。

1.早期药物发现

在药物研发过程中有几个核心“步骤”。学术界和工业界的科学家合作确定针对特定疾病的潜在药物靶点，并努力发现和优化药物化合物，从而对与疾病有关的特定生物靶点产生影响，以期治疗该疾病。这一阶段的工作是在实验室使用在体外还有动物模型。

• 目标识别与验证
  
  在设计一种“好”药物时，清楚地了解一种疾病的临床谱系和靶标在该疾病中所起的确切作用是关键因素。如果一个生物靶标的活性可以被一种治疗剂改变，那么它就被认为是“可用药的”——无论这种治疗剂是小分子还是小分子生物制药．“好的”药物靶点通常具有“普遍性”有利的属性可以通过多种方式发现:浏览已发表的科学文献，搜索可用的数据库，或通过“实用”的方法，如目标反褶积而且目标发现．一旦确定了靶点，就会对其进行验证，以验证其是否适合药物开发，然后开始筛选活动，以确定“命中靶点”。
  
  
• 命中识别和验证
  
  许多筛选方法可以用来确定“命中”化合物。“命中”可以定义为与目标相互作用的化合物。有几个策略可以用来发现“命中”的内容，包括高通量检查,表型筛选，虚拟筛选，fragment-based基于筛选和结构的设计。
  
  在表型筛选中，特定的药物靶点可能不会立即显现，因为该方法是基于通过观察表型的变化来确定化合物是否产生预期的效果。观察到的表型变化背后的目标可能会在以后被确定——尽管存在不是监管机构要求了解药物的靶标，前提是它证明了良好的安全性和有效性。
  
  
• 命中导向和导向优化
  
  这一阶段的主要目标是完善几个最有前途的“热门”，以创造更具竞争力和选择性的候选人。优化“药代动力学特性．通常情况下，“原始命中”对生物靶标的亲和力非常低;药物化学家努力将亲和度提高几个数量级。随着人工智能(AI)的进步，越来越多的制药公司意识到人工智能的价值采用人工智能方法-鼓励他们药物化学家与人工智能系统携手合作，快速积累大量有价值的生物、结构和化学数据。非标靶相互作用是这一阶段的另一个关键考虑因素，因为这些可能导致不良影响，因此应研究和解决提高分子对其他生物靶标的选择性。
  
  
• 候选人的选择
  
  在这个阶段，您需要从几个有前途的“高质量”线索中确定哪一个作为临床候选。对于一种被认为适合临床前和临床试验的候选药物，它应该:选择性地与目标分子结合，在与目标分子相互作用时诱导所需的功能反应，并且必须具有足够的生物利用度和生物分布以诱导所需的反应。它还必须具有毒性。除了上述属性，您还应该考虑以下属性因素未来的生产适宜性和扩大规模，商业可行性和成本效益，因为这些将严重影响药物的长期成功。
  
  

2.临床前研究

临床前试验的目的是在进行人体试验之前，提供有关候选药物的疗效和安全性的重要信息。这两个在体外而且在活的有机体内模型通常用于提供候选人生物学效应的证据。监管机构要求进行临床前研究例如FDA和MHRA，然后提交临床开发所需的研究性新药申请(IND)。在这一阶段有许多问题需要解决:

• 药物对身体有什么影响?
• 人体对药物有什么反应?
• 它是有效的，但它安全吗?

在这个阶段，使用最合适的动物模型，以及考虑所适应动物的性别是极其重要的防止性别偏见．一种药物可能会在雄性动物和雌性动物身上引起不同的反应。你还需要考虑物种特有的生理学和代谢途径和遗传方面的相似性(例如99%的老鼠基因与人类的重叠)。

3.研究性新药申请

FDA将INDs分为三种不同类型：

• 调查员
  
  这是由负责启动和调查的医生提交的。同一名医生将管理试验药物的给药和/或配药。这种类型的申请通常用于研究未获批准的药物，或在未获批准的适应症中使用该药物的已获批准药物，或不同的患者人群。
  
  
• 紧急使用
  
  紧急使用IND使监管机构(FDA)能够在紧急情况下批准试验药物的使用，而无需根据21 CFR提交IND。312.23秒。或312.20秒。．这种类型的应用程序用于不符合现有临床研究标准的患者，或在实际不存在已批准的临床方案的情况下。
  
  
• 治疗
  
  这种类型的IND申请是为了获得在临床试验中显示出治疗严重或危及生命的疾病的前景的实验药物，同时最终的临床工作已经完成，新药申请由FDA审查。

IND可以分为“商业”和“研究”两类。对于IND申请，必须涵盖一些关键领域;动物模型药理学和毒理学研究，生产信息，临床研究方案和研究者信息。

IND发起人必须在开始临床试验前等待30天，这一延迟的时期使监管机构有机会审查IND申请中包含的信息。

4.临床研究

临床试验旨在回答与研究药物相关的具体研究问题。审判必须遵循一个研究协议-准确描述临床试验将如何进行的文件。它详细说明了主要研究目标，研究设计和统计考虑因素，以确保安全参与者和完整性在研究过程中收集的数据。

图2:化合物在药物开发过程中的磨损情况。

临床阶段药物开发遵循一系列“阶段”。

新药申请

在美国，申请上市许可的过程被称为a新药申请(NDA)。在欧盟和世界其他国家，同样的过程被称为上市许可申请(MAA)。

监管机构负责对NDA或MAA进行科学评估。该应用程序的目标是为监管机构提供足够的信息-在临床前和临床研究期间收集-使他们能够确定是否:

• 这种药物是安全有效的，用于治疗它所开发的病症
• 这种药物的疗效大于风险
• 药品的标签是否适用，以及是否包括所有必需的细节
• 药品的生产方法和保证药品质量的措施令人满意

生物制品许可证申请

生物制品在美国的批准属于公共卫生服务(PHS)法案的规定。该法案要求生物制剂制造商持有该产品的许可证。一个生物制品许可证申请(BLA)必须为治疗性生物制品提交，包括(但不限于);单克隆抗体(在活的有机体内使用)，细胞因子，生长因子，酶，免疫调节剂，蛋白质，和非疫苗治疗免疫疗法．

产品发布

一旦药物从相关监管机构获得批准，将需要启动大量活动来为上市做准备发射产物的。这些包括:

• 制造规模扩大和系列化
• 印刷最终产品标签信息，包装和艺术品
• 产品的仓储、运输和配送安排
• 生产人员和质量团队的可用性

上市后安全监察

上市后安全监测 该术语用于监测药物吗后它已获得批准并已进入市场。它的目的是评估一种药物的长期安全性和有效性，潜在的“现实世界”问题的配方，以及在未经批准的情况下使用或“标示外(例如，在某个年龄组使用，或在产品标签建议的剂量之外使用)。

缩略语和关键术语

食品及药物管理局	美国食品和药物管理局
EFPIA	欧洲制药工业和协会联合会
教育津贴	欧洲药品管理局
IFPMA	国际药品制造商协会联合会
MHRA	药品和保健管理机构
琵琶	药物信息和药物警戒协会
美国存托凭证	药物不良反应
AE	不良事件
基于“增大化现实”技术	不良反应
BLA	生物制品许可证申请
BTD	突破性疗法指定
ERB	道德检讨委员会
IEC	独立道德委员会
印第安纳州	研究性新药
IRB	院校检讨委员会
MAA	上市许可申请
MAH	上市许可持有人
NDA	新药申请
奇怪的	孤儿药认定
光伏	药物警戒
SAE	严重不良事件
SUSAR	严重不良反应