高通量技术在药物发现

把新药对病人面临严重的疾病药物发现和开发背后的推动力量。原始的小分子、毒品有转移到大的分子疗法,将继续采用精密医学转变。尽管这些不同类型的药物,开发时间来创建它们没有发生了戏剧性的改变。它仍然需要10到15年将药物市场。由于这个原因,有巨大的利益在寻找与更高的吞吐量发展药物的方法。本文主要关注三个技术领域的进步显示伟大的承诺加速药物发现和开发过程。

自动化和机器人技术

需要自动化和机器人技术在药物发现并不是一个新话题,而是一个伟大的进展和地区继续。实现高通量自动化是至关重要的策略。最初的解决方案来实现更高的吞吐量有额外的好处。一个自动化过程提供更好的数据质量由于过程一致性。人为错误最小化,存在一个审计跟踪允许如果问题可追溯性。自动化也为科学家提供了离开自由去追求其他任务。

见证一个自动设置,会发现每个自动化步骤本身可能并不快。但考虑转变员工八小时工作日连续24小时的操作之一。筛查项目现在减少了至少3倍,从而产生更高的吞吐量。

自动化可以分为三个通用模式定义为(1)批(2)半自动,和(3)集成。广泛的三种模式从有限的关键自动化标准包括灵活性、走功能,数量和复杂性的任务。批处理模式,例如科学家仍然需要加载成堆的盘子,然后受到有限的一步。最复杂的综合自动化,能够执行多个计划通过一个机器人发的步骤。这允许长时间无人操作提供走开或隔夜方便。¹

任何自动化解决方案时要考虑的一个重要因素是操作人员的技能要求。更复杂的系统需要自动化编程技能经常利用自动化工程师。专业训练的设备供应商也可能是必需的。批量自动化通常可以通过专门培训。与十年前相比,今天的自动化发展,变得更加民主化。这种持续的趋势将会减少专门培训的需求在未来有更多的交钥匙和直观的解决方案变得商业化。

大卫it目标发现研究所首席研究员在牛津大学,英国解释说:“有两个关键限制因素对任何一个群体的努力今天大规模筛选。第一个是专业翻译一个台式试验高通量平台,第二个因素是费用。“集中核心设施地址费用因素的一种方式。自动化变得越来越交钥匙,需要专业工程师降低,允许更多的研究科学家未来资源驱动的。

小型化

高通量的大多数步骤引导发现受到小型化和并行化。²增加板密度超过96,标准格式是小型化进行自动分析的第一步。目标密度的384、1536、甚至3854井每板是可用的。不仅是高通量筛选通过这种小型化,但试剂成本降低,因为反应数量从10 - 20 米L良好的384孔板< 2 米L在1536孔板。³

在微型流体处理化验可以相当具有挑战性,但是它的性能是至关重要的。快速、精确、可控的调剂是特别困难的,当存储或可溶性化合物在有机溶剂。有效的搅拌,蒸发和阻塞是另外需要克服的问题。^3、4对小型细胞化验it补充说:“最常见的一个问题,高通量实验室地址空间或边缘效应。“边缘效应已知工件,通常发现在周边的微型板块,这种经历细胞生长不良而其余的细胞板。所有这些挑战往往迫使实际板密度384 -威尔斯。

微流控技术,一种更极端的小型化,地址这些已知的流体处理的挑战。⁴微流控芯片提供的好处减少卷而取代液体处理液体力学与通道连接到水库。在某些情况下,设备等集成工具电极内置,可以结合多个操作步骤。⁵

微流控设备还能分离出单个细胞,可以进一步培养芯片。这种能力去除细胞异质性对癌细胞群体为例。传统的药物筛选方法看到所有细胞的平均响应信息。单个细胞的微流控解决方案允许分析反麻醉品的反应。⁴除了这个cell-on-chip模型,最近的进步导致tissue-on-chip和organ-on-chip模型仍在开发的早期阶段。这类芯片模型可能有一天动物模型提供了一种强大的替代品。⁶因为他们是在发展早期,他们今天不高吞吐量的解决方案。但他们伟大的承诺速度测定药物活动,优化组合在未来药物筛选和毒性测试。⁴

人工智能

应用于药物发现,人工智能(AI)被用于药物化学设计化合物自1960年代。⁷机器学习工具如定量结构活性关系(构象)建模已经确定潜在目标分子从数以百万计的候选化合物。⁸今天,人工智能已经扩大了在药物发现中的应用一系列的任务从机器人控制图像分析和物流。人工智能也被应用在药物发现过程中从目标选择,达到识别,导致优化通过临床前研究和临床试验。^7、8

Mohammad HamediRad博士和他的同事们在伊利诺伊大学的解释与人工智能的新用途,”研究者的角色改变司机的实验系统的管理者。”AI, integrated with robotic systems enables automation of the design, build, test, and learn (DBTL) cycle. This results in a platform that designs experiments, executes them, analyzes the data then optimizes and executes subsequent experiments iteratively. This closed loop discovery reduces the total number of experiments and generates the best possible optimization. The concept was demonstrated by HamediRad and colleagues in 2019. Their fully-automated platform evaluated less than 1% of possible variants and outperformed traditional screening methods by 77%.⁹

AI平台可以降低开发时间从铅分子超过半数的候选人。人工智能预测分子更可能是正确的,并允许集中精力。时间不是浪费测试不相关的分子否则将一直在工作,使分子的90%由传统方法进行测试。¹⁰“目前,人工智能可以帮助找到新颖的化合物更有效和选择性使用高质量的扫描数据集比筛查,更快和更少的代价”解释了it。

个性化或“精度”医学人工智能的另一个领域扮演重要的角色。精密药物越来越多的药物行业的管道。¹¹广泛的人类样本的集合(患病和健康)所需的生物标志物识别发展个性化医疗。¹²通常,所有样品测序使用下一代测序而产生大量的数据。深度学习的人工智能方法使这些大数据集的分析成为可能。⁸

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为市场带来药物更快

开发一种药物之路还很长。技术进步速度会影响药物开发的方式。在这里,我们回顾了当前状态的实验室自动化、小型化和人工智能。创新将继续在所有这些方面。自动化和机器人技术将成为交钥匙和民主化,微流体将进化芯片可能会减少动物实验模型,和人工智能可能改变的作用药物发现的科学家。这些进步和发展的新的将确保最好的药物带到市场,增加速度。

引用

1. 乔丹。Wildey等。(2017)大规模筛选。在药物化学的年度报告。50岁,149 - 195。
2. 假冒的。高通量筛选(2013),页95 - 117。药物发现和开发(第二版)。
3. d·邓恩和i Feygin。(2000)的挑战和解决方案的超高度大规模筛查试验小型化:submicroliter流体处理。今天药物发现。5 (12),S84-S91。
4. j .太阳等。(2019)最新进展在微流体药物筛选,Biomicrofluidics。13日,061503年。
5. p >和佼佼者a Manz。(2006)":微流体在药物发现。Nat牧师药物越是加大5 (3),210 - 218。
6. Probst c .等。(2018)高通量organ-on-chip系统:当前状态和剩余的挑战。当前生物医学工程的观点。6,33-41。
7. m . Sellwood等。(2018)人工智能在药物发现。未来的医疗化学。10 (17),2024 - 2028。
8. 张等。(2017)从机器学习到深度学习:机器智能的进步为理性的药物发现。药物发现今天22日(11),1680 - 1685。
9. m . HamediRad等。(2019)向一个完全自动化的生物系统设计算法驱动的平台。Nat Commun。10日,5150年。
10. sla (2019)人工智能和机器学习促进更快的通往个性化医疗。可以在:www.SLAS.org。
11. 一个。曲和t•舒斯特。(2019)药物开发的未来:成功实现精密医学肿瘤药物的研发。可以在:www.pharmavoice.com。
12. j·迪亚(2019)。生物是改变世界。可以在:www.Forbes.com。