自己Organs-on-Chips究竟能走多远?

大多数人听说过摩尔定律,电子行业的黄金法则,指出计算机的处理能力每两年增加一倍。但是你听说过Eroom定律?这一趋势表明,研发费用/药物批准大约每~ 9年1950年和2010年之间翻了一番。¹,添加到今天的候选药物在临床试验中更有可能失败比1970年代²去显示,带来一种新药市场多么困难。不同的原因已经提出解释失败率高,其中一个是临床前模型可能无法正常反映人类的药物反应。

这就是为什么很多希望一直放在organs-on-chips (ooc)作为更复杂的和预测在体外模型可以更好地概括人类药物反应。然而一项艰巨的任务,可能很多问。现在记录已经存在了近十年,值得问他们是否能达到预期,尤其是,他们是否能独自做这件事。

值得等待的

2011年,哈,因格贝尔受洗器官和芯片。³后出版他们的开创性的论文描述肺芯片,他们器官在芯片定义为“对施暴者(ing)微流体技术与活细胞培养在3 d设备创建芯片行业的精密加工技术研究人类生理瀑特异性上下文,和专业发展在体外疾病模型”。⁴但实际上,他们多年^{5 - 7}爆发,开启了微流控细胞培养在1990年代末。⁸

记录的结果是100多年的细胞培养研究。在1900年代早期,科学家们开始操纵细胞生物以外的几个原因:

• 更容易看到在显微镜下细胞的行为和导致疾病
• 创建在体外代理人可以代替人类/动物试验药物
• 策划组织来代替失败的器官

ooc可能从未打算取代整个器官(因为他们是为了保持小),但迄今为止,他们在第一次交付承诺:他们提供独特的洞察潜在的病理机制。

社区有了比赛:有越来越多的芯片版本个人器官。癌症已经成为严重的疾病研究微流体模型,⁹并研究它在记录显示关键瀑特异的见解:例如,Hassell设计等。显示在lung-on-a-chip循环拉伸的肺上皮细胞抑制肿瘤细胞增殖,提高肺部运动的可能性损失由于肺泡空间的填充癌细胞增长的病人可能会进一步帮助疾病进展。¹⁰

最后,ooc成为流线型的顶端在药物发现过程中,特别是现在的研究已经证明了紧微环境控制记录影响药物测试:Hassell设计et al。lung-on-a-chip也显示,肿瘤细胞对药物产生耐药性,因为周期性拉伸。然后它只是一个时间问题是流线型在药物发现过程中,还是有其他挑战吗?

少并不多

最初,OOC主要动力是希望设计小简化验,重建一个或几个关键功能的器官在体外。辛西娅Hadjal,麻省理工学院的博士生,指出:“顺序添加不同的细胞类型和生理允许用户流量/压力解耦系统整体上的每个参数的影响。在体外瀑特异性模型允许高时空分辨率成像往往难以实现在活的有机体内模型”。这也最小化成本,细胞数量和增加吞吐量。

但是,为了简单起见,ooc遭受一些局限性辛西娅Hajal解释说:“ooc不能完全概括以来人类生理器官模型往往缺乏几个主要的细胞类型,而不是通过一个循环系统连接到其他器官在活的有机体内”。的确,我们现在知道,正常组织高度异构,异形的细胞间的相互作用是许多稳态和病理过程的关键需要又一次重复体外。

此外,建模一次只有一个器官未能捕获器官之间的相互作用是重要的药物代谢(如肾脏和肝脏¹¹)。辛西娅Hajal进一步补充说,“整个免疫系统发现在活的有机体内不能完全重现在一个记录,尽管它的重要性在造型疾病和器官功能更加强调最近”。

现在多器官系统是新兴、缩放ooc也比以往任何时候都更加需要验证他们的人体药代动力学和药效学(PK / PD)属性,特别是关于个人记录的相对大小。通常小型化和alloscaling被选出,但这些是有限的几个原因。¹²相反,使用功能作为扩展指标已经显示出良好的协议在活的有机体内结果¹³:未来的研究还应该设计记录他们的PK / PD的函数属性从一开始,以确保有效的药物测试。

此外,他们当前的“封闭”格式的记录可能并不总是最好的物流选择进入细胞,媒体和模块化。相反,最近的一项研究使用了一个open-fluidic系统,¹⁴基于使用孔板连接的微流控通道,每一个都对应于一个不同的器官,可以切换方便。这个有趣的论文提出了有趣的问题:我们应该使小型化OOC化验代价是什么呢?

当前的挑战可能因此找到记录的简单的细线是没有减少其预测价值最大化。根据辛西娅Hajal,个性化的ooc可能最大化他们的潜能的关键:“如果我们用patient-derived细胞内记录,在活的有机体内验证不会提供额外的洞察病人如何应对自个性化ooc会暴露的全貌和给科学家和医生执行完整的药物测试小组的能力”。因此,科学家们意识到接下来的步骤采取改善实验记录的有效性。但是我们意识到需要做的工作,以改善其分析权力?

器官在电脑芯片

的确,Martinelli教授,罗马大学的Tor Vergata, OOC指出另一个有趣的限制:缺乏高的内容分析,,根据他的说法,有一个明确的解决方案:“人工智能(AI):它将有一个领域的基础性作用OOC在不久的将来。“这是特别重要的延时显微随着产生巨大的数据集,这很难利用生物学家。¹⁵

这些数据是至关重要的,研究细胞的能动性,等功能,是许多过程的关键免疫相声,或疾病,如癌症。它可以从细胞运动性很难识别模式,尤其是在更加复杂的微环境在ooc重建。作为ooc变得更加成熟,这可能适用于数据以外的其他图像,来自传感器为例。他解释说,“机器学习有能力提取和获得相关和高吞吐量的未开发的信息记录实验。通过这种方式,可伸缩性问题的记录需要可靠的和可再生的实验部分补偿。“有趣的是,机器学习还可以解决问题的再现性和标准化在公正的自动分析,更深的学习甚至可以帮助增加延时视频的质量。

更有趣的是,使用人工智能打开”的可能性在自动控制和动态方式几个参数不同的实验和修改他们的条件是可以帮助减少之间的差距在活的有机体内和体外实验。“通过这种方式,AI会加速OOC影响药物发现,“作为反馈进一步OOC实验”,¹⁵帮助科学家决定哪些变量保持在他们的模型中,并最小化实验试验和错误。

在最近的一篇文章中,等。几乎完全重建细胞适应位移的实验协议收购,并确保有效的结论可以退出ooc实验。¹⁶无论如何,Martinelli教授似乎清楚是什么在网上实验使用AI不会分发使用在体外记录,而是与它合并:“我相信,在未来机器学习将使模拟成为可能in-silico实验的一部分,以减少实验时间在高吞吐量预测环境”。

一个可能转移焦点

2014年,巴蒂亚和因格贝尔审查中他们得出结论,ooc仍处于初级阶段,称“该领域的研究人员必须认识到,在这之前有主要的障碍需要克服技术将广泛接受和影响”。¹⁷五年后,可以说这个领域已经成熟,面对缺点,足以开始看到超出自己的范围。

一方面,这意味着ooc可能会发展得更快,更少关注小型化和吞吐量和多尺度预测价值。另一方面,这可能会推动ooc寻求帮助从其他数字技术,如人工智能成为更少的劳动密集型和耗时的实验工具。而不是试图满足自己每一个期望,ooc可以利用这个机会成为一系列的联系在活的有机体内,在体外和在网上工具来加速药物发现更多的虚拟实验室。

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