药物诊断联合开发如何塑造发现研究和药物治疗

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发布日期:2019年3月25日

Faezeh Koohestani & Sasidhar Murikinati, GenScript USA Inc.

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配对诊断测试能够确定个体患者对治疗方案的反应性，从而改善药物开发过程和药物疗效。随着专注于识别疾病生物标志物的技术的快速发展和对个性化医疗的兴趣日益增加，设计有效的模型以并行开发治疗和诊断的需求急剧上升。因此，联合开发是发现研究实验室、制药公司和监管机构努力的前沿。在这里，我们回顾了开发成功的药物诊断联合开发模型的重要性和要求。我们还强调了当前的挑战和正在努力解决这些问题，使我们更接近药物治疗和患者护理更有希望的未来。

药物诊断联合开发的定义和历史

药物和诊断联合开发模式涉及基于疾病的生物标志物(遗传或体细胞)的治疗方法及其相应的诊断工具或测定方法的并行识别、开发和测试。¹联合开发或伴随诊断(CDx)可以预测哪些患者对药物的反应最好，或者他们是否会对药物产生毒性/不良反应。CDx也可用于监测整个治疗过程中的药物反应。这使得及时改变剂量和评估药物有效性的能力成为可能。²这种模式非常适合现代形式的治疗，如个性化药物或免疫治疗，在这些治疗中，获取个人的遗传、蛋白质组学或代谢组学数据既可以实现也必须共同开发药物和相应的诊断。

将药物和诊断相结合的想法并不新鲜。当选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬在20世纪70年代被开发用于治疗乳腺癌时，雌激素受体状态的数据与治疗结果相关。基于1976年发表的一项针对晚期乳腺癌患者的II期研究，研究人员得出结论:“反应与阳性雌激素受体检测之间的高度相关性表明诊断测试作为选择患者接受他莫西芬治疗的一种手段的价值”。^3.尽管这一结论是在近40年前得出的，但药物诊断联合开发模式的适应一直相对缓慢;直到最近十年，它才被广泛接受。20世纪90年代，单克隆抗体曲妥珠单抗(Herceptin®，Roche/Genentech)和用于HER2蛋白过表达的CDx检测(HercepTest™，Dako)的平行开发及其在临床的成功应用似乎为制药和生物技术公司提供了灵感;在过去十年中，仅肿瘤学领域的药物诊断联合开发项目数量就迅速增加。

药物诊断合作的意义和要求

开发一种新药并将其推向市场是一个复杂的过程，需要12到15年，耗资约10亿美元。联合开发药物和诊断方法可以加快两者的监管审批，同时降低成本。NSCLC临床III期研究就是一个例子，使用生物标志物指导的药物开发将成功率从28%提高到62%。⁴

一个成功的联合开发计划的设计和实施取决于药物及其相应诊断模式的简化和相互关联的开发过程。虽然学术界和工业界早就建立了针对单个药物或诊断方法开发过程的标准，但一个将它们并行开发结合起来的有效模型已被证明不仅仅是将两个过程的步骤合并。
在现实中，需要在所有步骤之间进行紧密的串扰，包括:⁵

通过研发来识别目标和生物标志物，
在临床前和临床试验中测试药物和诊断测定方法或设备，
获得监管部门的批准，
制造、
市场营销。

通过描述共同开发过程中的研发步骤，可以更好地展示共同开发模型中的相互关联关系。第一步涉及生物标志物假设的发展，需要对疾病病理和药物作用机制有全面的分子理解。定量PCR (qPCR)、DNA测序、免疫组化(IHC)、原位杂交(ISH)、蛋白质组学、循环肿瘤细胞计数(ctc)、流式细胞术和阵列技术被用于假设的发展和检验。然而，为了使假设进行分析验证，测量生物标志物的准确性和可靠性，需要药物I/II期临床试验的数据来确定临界值。因此，CDx的开发可能并不总是有用的，直到药物发现期的一段时间过去了。当然，当一种药物的安全性必须在其疗效之前进行测试时，这种情况并不总是可能的。

另一方面，虽然目前采用的许多方法已成功用于单独识别可药物靶点或生物标志物，但一旦它们用于联合开发计划，就会发现不可预见的缺点。²

免疫组化在CDx模型中的应用是采用既定诊断方法作为伴随诊断的重要性和不可预见的挑战的一个很好的例子。IHC被广泛认为是分析所有组织类型中蛋白质表达的优越方法，已成为多种肿瘤伴发诊断发展的首选工具。从乳腺癌和胰腺癌到胃肠道和肺癌，IHC已被用于诊断和监测雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)以及人表皮生长因子受体2 (HER2)对治疗的反应，仅举几例然而，临床研究结果证明，在治疗her2阳性乳腺癌患者时，IHC可以作为曲妥珠单抗(赫赛汀)的可靠辅助诊断，在治疗胃肠道间质癌时，也可以作为甲磺酸马替尼的可靠辅助诊断。在其他病例中，IHC被发现要么不是理想的预测生物标志物检测，要么在确定临床反应方面不是决定性的。尽管有这样的发现和越来越多的关注基于基因的分析，如下一代测序，IHC仍然被认为是开发CDx的可靠选择。除了节省时间和成本效益外，免疫组化还可以识别基于DNA或rna的检测可能无法检测到的疾病特异性变化。未来的结果将证明如何改进联合开发过程，可以最好地利用这种检测方法与其他诊断工具结合的优势。

现状与挑战

基于现有的和正在修改的模型，一些药物诊断联合开发项目已经完成并成功应用于临床。下面的列表只列出了其中四个已获批准的CDxs:

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx用于Keytruda (pembrolizimab)，由DAKO北美公司开发，用于非小细胞肺癌、胃或胃食管交界腺癌、宫颈癌和尿路上皮癌
Bond Oracle HER2免疫组化系统用于赫赛汀(曲妥珠单抗)，由徕卡生物系统公司开发用于乳腺癌
雅培RealTi我IDH1用于Tibsovo (ivosidenib)，由Abbott Molecular, Inc.开发用于急性髓系白血病
FoundationFocus CDxBRCA Assay for Rubraca (rucaparib)，由FoundationFocus开发用于卵巢癌

尽管有这些成功的案例，但在确定对癌症以外的各种疾病具有更高成功率的简化过程方面仍然存在挑战。^2、7最大的挑战之一是在不增加额外费用的情况下，在正确的时间为临床试验找到正确的诊断方法。另一个挑战是CDx项目的资金，这进一步阻碍了招募患者进行临床试验。缺乏药物诊断联合开发模型的早期参与是另一个主要挑战。从制药公司在生物标志物发现、优化和验证方面没有足够的专家，到制药公司和提供诊断专业知识的供应商之间协调不协调，这些后勤问题可能会进一步减缓这一过程。最后，在全球许多国家，延迟报销已批准的药物诊断，不鼓励患者寻求先进的联合开发治疗。然而，期望患者倡导团体、制药行业和监管机构的持续努力将解决这些问题。

仔细选择，以获得较大的回报

随着人们对个性化医疗、免疫疗法以及癌症和其他疾病发病率的不断提高，人们需要更早的诊断和更个性化的治疗方案。伴随诊断对于满足这一需求至关重要，药物诊断联合开发模型为获得此类诊断提供了最佳解决方案。所有利益相关者在定义和建立各种疾病的CDx模型方面加强合作，可以促进监管机构批准药物诊断，从而更快地为患者提供更有效的治疗方法。

药物诊断联合开发将生物制药公司和诊断公司结合在一起。根据最近的联合开发案例，联合开发过程的早期规划和实时执行似乎是成功的关键。然而，为共同开发过程选择正确的诊断合作伙伴是最关键的。选择正确的合作伙伴有多种因素，包括技术传统、监管申报经验、全球分销渠道、GMP能力、供应链、管道中的优先级、上市后支持、对共同开发的兴趣及其时间表。通过确定合适的合作伙伴并就共同开发模式达成协议，可以在比传统途径更短的时间内以更实惠的价格向患者提供有效的药物及其伴随诊断。

参考文献

1.美国食品和药物管理局。药物诊断联合开发概念文件。食品和药物管理局网站。(2005)。

2.摩尔兆瓦。et al。伴随诊断联合开发的挑战。个性化医疗。2012;9(5): 485 - 496。

3.勒纳,沪江。et al。他莫西芬的II期研究:74例IV期乳腺癌患者的报告。癌症治疗报告。1976;60:1431-5。

4.尔孔尼。、。et al。通过使用生物标志物和受体靶向治疗降低非小细胞肺癌的临床试验风险临床肿瘤学杂志．2013;31:8040

5.奥尔森，D. & Jørgensen, JT。靶向癌症药物的伴随诊断-临床和监管方面。肿瘤学前沿。2014;4105年。

6.Gremel, G。,et al。伴随诊断的原位蛋白质检测。肿瘤学前沿。2013;31日3:271。

7.Jørgensen, J.T. & Hersom, M.伴随诊断-一种改善药物治疗的工具。转化医学年鉴，2016;4(24): 482。