用于治疗癌症的新型生物疗法

我们正处于一个令人兴奋的癌症治疗新时代——生物分子使我们能够以前所未有的方式靶向肿瘤和周围的宿主生物学。我们来看看一些新兴的新的治疗方案——从防止转移的局部肿瘤疫苗，到利用病毒治疗脑肿瘤。

免疫疗法的兴起

当想到如今正在研发的新型癌症治疗方法时，最令人兴奋的显然是免疫疗法。几十年来，科学家们一直在寻找利用先天免疫系统对抗癌症的方法。但这是20世纪90年代中期的一项发现，它解开了今天在临床中看到的免疫疗法的戏剧性反应的关键。詹姆斯·艾利森博士MD安德森癌症中心发现CTLA-4是一种抑制性检查点分子，¹这限制了激活的t细胞反应。艾利森博士提出，阻断CTLA-4可以增强t细胞对癌症的反应，本质上是解除免疫系统的制动，而它确实做到了。

自从这一开创性的发现以来，临床开发中一直有源源不断的药物阻断CTLA-4、PD-1和PD-L1等检查点分子。事实上，总体而言，自2017年9月以来，已有26种新的免疫疗法获得批准，17种癌症现在至少有一种批准的免疫疗法可作为治疗选择。²因此，人们对免疫疗法的潜力重新产生了乐观情绪，即使是最晚期的癌症也能得到长期控制。然而，这些戏剧性的反应只在一小部分患者中出现，因此仍需要在其成功的基础上建立新的方法。

现成的免疫疗法

目前有两种主要的免疫疗法策略:针对个体癌症特有的肿瘤特异性抗原，或开发“现成”的方法来增强免疫系统，以对抗任何类型的癌症。Ronald Levy教授斯坦福大学的研究人员正在开发后者——一种在小鼠身上显示出显著效果的联合疫苗。^3.

“我听说过一种叫做CpG的化合物，它是树突状细胞上Toll 9受体的配体，常驻在肿瘤内部。它是一段DNA，可以直接注射到肿瘤中，实现相当大的免疫反应刺激。我们研究这种化合物已经有一段时间了，并进行了临床试验，但我们想增强这种效果。”

Levy使用了在活的有机体内在小鼠中筛选能与CpG协同结合的分子和抗体的策略。Levy的团队将同一个肿瘤植入小鼠的两个不同部位，并将CpG注射到其中一个肿瘤中，然后还注射了一系列候选免疫增强剂。

他们发现了一种非常有效的增强剂——一种对抗t细胞目标OX40的抗体。当将CpG注射到肿瘤中时，这种组合引发了全身t细胞免疫反应，并消除了全身的肿瘤。这让列维感到惊讶:“世界上大多数人都被一个叫做PD-1的目标迷住了。我们认为PD-1在这里是一个合理的增强子，事实上，与抗OX40的抗体相比，PD-1的作用很弱。所以，我们的目标有点与主流背道而驰，我们对此很感兴趣。”

他们将研究扩展到由致癌基因自发引发乳腺癌的小鼠模型。“我们能够监测这些动物在它们乳房的一个区域首次出现肿瘤，将这两种分子注射到第一个出现的肿瘤中，然后观察这些动物，看看会发生什么。”

难以置信的是,免疫原位第一个肿瘤阻止了随后在动物的其他乳腺中自然发生的独立肿瘤的发生。它还可以防止转移的发生，并防止小鼠死于自然发生的肿瘤。

“自然生长的肿瘤是一个非常棘手的目标，尤其是在由强基因驱动的情况下。我们通过这种方式诱导的先天反应超过了致癌基因的强大驱动力，”Levy解释道。在一个肿瘤中局部给予这种刺激的组合可能非常有效，目前正在计划对低级别淋巴瘤进行临床试验，以将这种方法扩展到人类。

Levy说，其中一个优势是这种疫苗是现成的。“我们不需要为每个人定制任何东西。准备好了。我们不需要发现肿瘤上的免疫靶点。我们只是试图与免疫系统对话，正确地激活它，让它选择自己的目标。”

细胞治疗的进展

另一个极端是嵌合抗体受体(CAR) t细胞疗法，这种疗法从患者身上提取免疫细胞，通过基因工程使其识别并对癌细胞做出反应。第一个CAR - t细胞治疗方法刚刚被批准用于治疗一种影响儿童和年轻人的致命类型的血液和骨髓癌FDA宣布的被称为“美国第一个基因疗法”。

John Maher教授他在伦敦国王学院(Kings College London)工作时，首次开发了CAR的信号部分(内畴)Michel Sadelain教授大约17年前。现在，他正在领导一项针对头颈部癌症的CAR - t细胞疗法的早期试验，这是第一个在实体肿瘤中测试该方法的试验。

被测试的CAR的独特之处在于它能够识别八种不同的ErbB受体家族的结合组合。Maher说，这是受到单克隆抗体抗癌药物成功的启发。

“这是一个有点不寻常的选择，因为我们知道这个靶点不一定是一个安全的靶点，但针对这个网络的单克隆抗体的成功对我影响很大，比如西妥昔单抗和赫赛汀®(曲妥珠单抗)等，这些都是实体肿瘤领域的重磅药物。我的想法是，从单克隆抗体的角度来看，这是一个有效的靶点。让我们以CAR -t细胞的形式制造更有效的东西，并仔细考虑如何将细胞输送到靶标毒性的风险降至最低。”

除了其独特的目标外，还开发了一种创新的扩展过程来快速生成细胞。Maher解释说:“我们的CAR - t细胞经过改造，对细胞因子白细胞介素-4 (IL-4)的反应增强。”“这是一个优势，因为如果在工程步骤中基因转移效率较低，IL-4将在制造过程中为成功设计的CAR - t细胞富集。”这使得他们可以从非常少量的细胞开始，并在最初从患者身上提取细胞的两周内生成数十亿个CAR - t细胞。

“在CAR - t细胞成功治疗b细胞恶性肿瘤之前的早期，我认为人们认为这是一种精品活动——科学家们在实验室里摆弄试管，它永远不会成为患者的实际治疗方法。我认为，现在形势正在发生变化。”

除了提取患者现有的成熟免疫细胞外，另一种方法是在干细胞成为免疫系统的一部分之前对它们进行训练。一项由吴教授斯坦福大学医学院(Stanford University School of Medicine)的一项研究最近表明，再生医学的支柱——诱导多功能干细胞(induced pluripotent stem cells)可以用来训练免疫系统，以攻击甚至预防肿瘤。⁴

Wu说:“当我们用基因匹配的诱导多能干细胞(iPS)免疫动物时，免疫系统可能会在未来拒绝肿瘤的发展。”这一结果表明，将来有一天，用个体自身的iPS细胞接种疫苗来预防多种癌症的发生是可能的。

用病毒治疗癌症

尽管免疫疗法可能垄断了癌症生物疗法，但研究人员正在寻找增强其效果的方法——其中一个关键竞争者是病毒。

人们已经在研究病毒作为治疗癌症的唯一药物——例如，哈里·布尔斯特罗德博士剑桥大学的研究寨卡病毒是否可以用于治疗脑肿瘤．与其他病毒不同，寨卡病毒能够在不损害正常脑组织的情况下穿过血脑屏障，这意味着它可以用于针对大脑中导致胶质母细胞瘤的癌症干细胞。

但是两项新的研究已经获得了一些病毒的溶瘤特性，并测试了它们是否可以启动免疫反应，为检查点抑制剂的使用做好准备。

在一项研究中，研究人员将横纹肌病毒注入三阴性乳腺癌(TNBC)小鼠模型的肿瘤中。⁵在被手术切除之前。他们发现，病毒的加入使难治性TNBC对免疫检查点封锁敏感，防止大多数接受治疗的动物复发。

在早期试验阶段⁶研究涉及9例复发性高级别胶质瘤或脑转移患者，静脉输注溶瘤性人呼肠孤病毒导致肿瘤细胞感染，随后作为标准临床护理的一部分被切除。这证明，相对于未接受病毒治疗的患者，该病毒可以增加细胞毒性t细胞肿瘤的浸润，并可能在与检查点抑制剂联合使用时增强免疫反应。

免疫疗法可能在癌症生物治疗中大出风头，但似乎将其与其他生物制剂(例如DNA或病毒)结合起来，才能在更多癌症患者身上取得巨大成功。