神经退行性疾病的病理生理学:新的调查方法和最新进展

神经退行性疾病是异构条件特点是选择性障碍和神经元的逐步丧失,神经胶质细胞和他们的网络在人类的大脑和脊髓。因此,患者表现出进步的认知能力下降和/或运动功能障碍。例如,认知能力下降是一个阿尔茨海默病(AD)的主要特征,而电动机赤字出现在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),帕金森病(PD)和亨廷顿氏舞蹈症(HD)。

“我们目前不知道如何预防神经退行性的过程,”说塔蒂阿娜博士Rosenstock圣保罗大学的神经学家和合作者教授,巴西,和首席科学家Sygnature发现,英国诺丁汉。“为了阻止神经退化,我们想了解如何以及为什么神经元和其他类型的细胞死亡。我们认为,这可能是预防甚至治疗神经退行性疾病的唯一方法。”

这些无法治愈的病症病人和家庭成员是一个巨大的负担,医疗和公共卫生的一项重大挑战。“目前,没有治愈神经退化,只有有限数量的疾病修饰治疗已确定,”说琼娜Gil-Mohapel博士神经学家和助理教授维多利亚大学的教授和英属哥伦比亚大学的,加拿大。“尽管未来患有神经退行性疾病的前景可能显得黯淡,进步在过去的二十年里我们的理解围绕神经退化的病因提供了乐观。”

常见的神经退行性疾病机制不同

尽管大量的神经退行性疾病的原因,研究发现几种常见神经退化收益途径,包括不溶性蛋白质总量的积累、细胞凋亡、坏死,会引起神经炎症。线粒体功能障碍、下游氧化应激和自噬/溶酶体活动受损神经退化也是很重要的因素。Rosenstock线粒体的研究侧重于如何在神经元和星形胶质细胞在神经退行性疾病变得不正常。

“线粒体ATP产生能量的形式,负责维持大脑的体内平衡和所有活细胞。如果大脑缺乏能量,细胞开始出现故障,最终死亡。因此,我们认为,研究线粒体的作用在不同的障碍可能是最好的策略,神经保护,“Rosenstock解释道。她的研究小组在巴西在神经元和星形胶质细胞研究这样的机制。

受损的大脑可塑性也代表了一个关键病理机制的进步认知和运动赤字在神经退行性疾病。“大脑可塑性,尤其是成人海马神经发生,产生一个重要的角色在认知功能,“Gil-Mohapel解释道。她的研究重点是如何影响可塑性衰老和某些神经退行性条件,如高清。

人类疾病动物模型忠实地概括

Gil-Mohapel对神经退行性疾病的研究主要集中在高清- - - - - -一种常染色体显性疾病由杭丁顿蛋白基因的突变引起的。她现在使用YAC128高清转基因小鼠表达基因包含整个人类高清128 CAG重复并显示电机异常,认知功能障碍和选择性神经病理学,模仿人类的疾病。“我们发现成人海马神经发生的变化在这些高清小鼠运动症状出现前与脑源性神经营养因子(BDNF)和治疗,与pro-neurogenic生成效果,避免情绪干扰在早期症状YAC128老鼠,“Gil-Mohapel解释道。“这种方法有巨大的转化潜力可以提高患者的生活质量在高清的早期阶段,”她总结说。

Rosenstock也曾与HD的遗传模型,包括YAC128老鼠。她现在与ALS SOD1G93A小鼠模型。“HD和ALS模型相似疾病的表型和病理特点,包括选择性细胞死亡,杭丁顿蛋白积累和水平和抗氧化剂酶超氧化物歧化酶活性下降1 (SOD1),”她解释说。这些模型是如何定位的最好示例neurodegeneration-related基因在小鼠可以有价值的调查神经退行性疾病的发病机制。

excitotoxins如喹啉酸、管理或线粒体抑制剂如鱼藤酮和3-nitropropionic酸,繁殖中的病变神经退行性条件,还使神经退行性疾病的调查机制。“这个实验方法允许我们研究特定疾病之间的关联机制,如细胞死亡,线粒体放松管制和excitotoxins引起的氧化应激和神经退行性的发展过程和行为改变,“Rosenstock说。损伤模型,然而,有一些缺陷。“由于饲养成本,主要使用小动物损伤模型,和管理的严重侮辱的毒素不允许进步病理和疾病进展,如神经退行性疾病,“Gil-Mohapel说。“此外,任何潜在的治疗干预前后,测试了在这些模型通常是一起毒素,不模仿大多数治疗干预的时间进程,“Gil-Mohapel解释道。

新一代的工具增加神经退行性疾病病理生理学的知识

动物模型是强大的工具对于理解神经退行性疾病的病因。然而,他们仍然存在局限性,有时有可怜的人类药物疗效的预测能力。这些限制的动物模型可以解决通过研究直接在人类神经退行性疾病。

“我认为最大的突破是意识到发现的一些机制在动物模型中还发现病人的细胞,包括外周血单核细胞,甚至诱导多功能干细胞神经元,“Rosenstock说。她解释说,“诱导多能干细胞的使用确保捐赠者的遗传背景,任何药物测试肯定会影响到人类细胞也减少使用动物,政策后的动物实验3 rs -替换,减少和细化。”

类似于许多疾病由单个基因突变引起的,高清的基因治疗是一个有吸引力的候选人。”具体来说,选择性抑制突变杭丁顿蛋白表达的预计推迟发病和减轻高清的严重程度,防止有毒增益函数的突变蛋白没有功能丧失其正常,“Gil-Mohapel说。“研究利用HD患者的成纤维细胞结合基因疗法也提供了有前景的结果,表明allele-specific siRNA-based疗法可能是临床可行的,有利于大量的受影响的个人,”她解释说。另一种基因治疗方法目前正在考虑高清CRISPR-Cas9系统的使用是一个基因编辑工具。“在高清的情况,初步研究使用patient-derived高清成纤维细胞表现出完全失活突变杭丁顿蛋白,“Gil-Mohapel说。

尽管诱导多能干细胞和其他人性化模型允许在神经退行性疾病模型和药物筛选实质性进展,这些方法也有一些缺点。Rosenstock强调,“他们不模拟一个完整的有机体,因此我们不能预测,药物可以在病人的工作,即使它是有效地培养细胞分离出人类。”她补充道,“诱导多能干细胞生产4 - 8周,这是一个长时间,和每个文化都代表一个个体,这是一个非常受限制的结果。”

候选疗法的新领域

随着平均寿命的增加,有一个紧急的和不断增长的需要新方法治疗neurogenerative疾病。由于增加知识神经退化的机制,进行广泛的研究工作正在寻找新策略来调节无药可治之前目标或管理疾病在早期阶段。

越来越多的证据表明表明HD涉及脑源性神经营养因子水平变化和恢复这些水平可能是治疗有益。“因为血清BDNF水平被认为反映其浓度在大脑中,血清BDNF可能是一个有用的生物标志物的退化过程发生在高清的大脑以及测试治疗方法的疗效,尤其是那些旨在恢复BDNF-mediated营养支持,“Gil-Mohapel说。

“除了生长因子,核心生物标记的神经退行性病理学是氧化应激和促炎细胞因子,”Rosenstock说。“脑代谢的变化也成为流行的生物标记与脑成像研究的进展。“这些生物标记物可以帮助患者分层,目标参与和结果评估。

“干细胞疗法也被认为是神经退行性疾病的假设下新的神经元可以取代退化的受影响的大脑区域,因此改善疾病概要”,Gil-Mohapel解释道。“大量在体外研究已经进行了描述几种类型的多能干细胞,包括胚胎干细胞、间充质细胞和神经干细胞,一些提供巨大的希望新的医学治疗神经退行性疾病”。”不过,科学家面临的一个挑战是要找到最好的细胞来源对于一个特定的应用程序,“Gil-Mohapel补充道。

调查的生物标志物和神经退行性疾病的新疗法进行热情,但疾病修饰治疗仍然缺乏。”的一个重要障碍,限制了使用这些新的治疗方法是许多化合物的能力有限穿过血脑屏障,“Gil-Mohapel说。最近使用的纳米技术和nanoparticles-based疗法可能会承诺促进个性化医疗,虽然这些技术还处于幼年期。

“所有这些策略的进一步细化,治愈HD和其他神经退行性疾病可能最终会在我们的能力范围内,“Gil-Mohapel总结道。

关于作者

莫甘娜莫雷蒂博士是一个活跃的科学家和自由医学作家拥有超过12年的研究经验。她持有生物化学博士学位,有了数十篇文章发表在同行评议的生物医学文献,并热衷于分享她的相关技术知识的方式和影响生活。