儿科药物开发:主要考虑因素和挑战
儿科药物，常称为“适龄”或“儿童友好”，对儿童的健康和福祉至关重要。然而，任何儿科药物开发项目的核心原则是“除非有必要实现重要的儿科公共卫生需求，否则不应将儿童纳入临床研究”。1因此，必须评估风险和可能的临床益处的平衡，儿童不应因参加研究而受到不利影响。
监管机构试图激励、授权和支持“儿童友好型”药物的发展。国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)最近更新了ICH- e11 (R1)，概述了“一种在儿科人群中对药品进行安全、有效和伦理研究的方法”。1在欧洲，儿科药物的发展旨在防止儿童接受不必要的临床检查;促进对儿科药物和儿科剂型的研究;改善儿科药品的标签。欧洲药品管理局(EMA)推出了儿科调查计划(PIP)，这是所有儿科新产品的先决条件。2美国食品和药物管理局(FDA)的儿科专营权倡议为启动儿科临床研究提供了6个月的额外专营权或额外的专利保护。3.随后，《儿童最佳药品法案》(BPCA)建立了研究仿制药儿科应用的程序，在没有儿科药物的情况下研究非仿制药的儿科应用，并批准了所有新发现的发表。4
在某些情况下，人们认识到，由于各种伦理考虑和可行性问题，在儿科人群中生成数据将存在内在困难。1其他方法可能为解决这些问题提供机会。其中包括生物制药分类系统建模，5，6，7pharmacokinetic-pharmacodynamic建模、8等。建模还可用于“临床试验模拟、剂量选择、研究设计的选择和优化、终点选择和儿科外推”。1
“儿童”是一个非常广泛和异质性的群体，跨越生命的前20年，分为5个患者亚类。早产儿，新生儿，即“早产儿”，足月新生儿，即“新生儿”(0-27天)，婴儿/学步儿童(28天- 2岁)，儿童(2-11岁)和青少年(11-16或18岁)。1因此，需要适合年龄的配方来最大限度地提高疗效，并将剂量错误的风险降至最低。其他标准包括制备的便利性和护理人员使用说明，可接受性(例如，适口性和片剂大小)，辅料的选择和数量，以及替代给药系统和适当包装的使用。1
然而，开发适合年龄的药品所面临的内在挑战不应被低估。辅料的优化选择是儿科配方开发的关键环节;许多辅料对成人是安全的，但对儿童可能是危险的。的儿科辅料的安全性和毒性(“STEP”)数据库是快速识别问题和选择“年龄合适”辅料的重要资源。9
吞咽困难(即吞咽困难)固体口服剂型(即片剂和胶囊)可影响许多儿童，特别是幼小儿童。10这通常需要开发“适合年龄”的剂型。多用途口服液和非肠道配方的发展也需要使用防腐剂来防止微生物污染;因为儿童的细菌感染通常是危险的，有时是致命的。由于防腐剂本质上是广泛的细胞质毒性成分，其在儿童药物中的继续使用一直存在广泛争议。11由于大多数药物通常“味道不好”，味道差(或适口性)是最重要的配方挑战之一。为了解决这个问题，研究人员探索了几种方法，包括使用“甜味剂、香精、涂层、乳剂和脂质体、与环糊精和离子交换树脂、盐和聚合物材料的复合物”。10口服液配方的另一个重要问题是其本质上较差的稳定性(化学和物理)，因为溶液状态基本上不如固态有序。
儿科药物对儿童的健康和福祉至关重要。然而，孩子不是“小大人”;除了身高、体重和年龄的差异之外;这些组包括深刻的发育、生理和代谢变化。因此，成人剂型和剂量强度虽然通常适用于青少年，但往往完全不适合早产儿、新生儿、婴儿和学步儿童。10但是，开发这些“适合年龄”的药品是一项具有挑战性和昂贵的事业。
参考文献
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2.儿科调查计划。欧洲药品管理局。https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/paediatric-medicines/paediatric-investigation-plans．2021年8月8日访问。
3.工业指导。符合联邦食品、药物和化妆品法案第505A条规定的儿童专卖资格。美国食品和药物管理局。https://www.fda.gov/media/72029/download．1999年9月修订。2021年8月8日访问。
4.儿童最佳药品法案。https://www.nichd.nih.gov/research/supported/bpca．2021年8月8日访问。
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6.甘地SV，罗德里格斯W，汗M，波利JE。考虑儿科生物制药分类系统(BCS):应用于五种药物。aap PharmSciTech．2014; 15(3): 601 - 11所示。doi:10.1208 / s12249 - 014 - 0084 - 0
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De Cock RFW, Piana C, Krekels EHJ，等。人群PK-PD模型在儿科临床研究中的作用。欧元。j .中国。杂志．2011; 67:5-16。doi:10.1007 / s00228 - 009 - 0782 - 9
9.Salunke S, Brandy B, Giacoiac G, Tuleua C. STEP(儿科辅料的安全性和毒性)数据库:第2部分-试点版本．Int。j .制药．2013, 457(1): 310 - 322。doi:10.1016 / j.ijpharm.2013.09.013
10.Ernest TB, Elder DP, Martini LG, Roberts M, Ford JL。发展儿科药物:确定需求和认识挑战。j .制药。医药．2007; 59:1043 - 1055。doi:10.1211 / jpp.59.8.0001
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