液体活检对癌症的最新进展
液体活检疾病生物标志物的寻找证据在生物体液,如血液或脑脊液。癌症,这些生物标记通常包括tumor-derived循环肿瘤细胞(ctc),循环核酸游离,如循环肿瘤DNA (ctDNA)、液、蛋白质和磷蛋白质。因为液体活检可以检测与肿瘤有关基因改变肿瘤,它们可用于分子分层指导最合适的有针对性的治疗精密肿瘤学。
生物标志物检测为特定的突变可以发生在有针对性的方式(例如,通过定量或数字PCR)或者没有针对性地下一代测序(门店),这是特别有利的暴露肿瘤的异质性。因此,液体活检已经产生了大量的热情因为biofluid收集,特别是血液,是微创,可以绕过需要入侵,针组织活检或手术。此外,易于收集意味着重复纵向分析监测治疗反应是可能的,例如,发展的阻力,检测微小残留病(MRD)的病人。液体活检也被认为是一个可能的筛查方法早期癌症检测如果可以的方法足够特殊和敏感检测低水平生物标志物在肿瘤发生的开始。
早期癌症检测:我要请protein-DNA组合
癌症是经常发现在疾病的后期,当肿瘤较大,发生了转移,明显加重病人的生存前景。早期癌症检测有助于诊断病人在疾病的开始阶段肿瘤可切除的,治愈率高。当液体活检出现了,他们被誉为成为可能癌症筛选机制起初,但事实证明缺乏足够的特异性和敏感性早期检测。在最近出版的两开创性的论文,研究人员设法提高液体活检对早期癌症诊断的特异性和敏感性通过ctDNA结合蛋白检测。
以前,液体活检ctDNA化验或蛋白质。ctDNA极其特殊,因为体细胞突变通常是与肿瘤有关,但大规模并行测序太容易出错值得信任地识别罕见突变ctDNA中丰富的常规DNA。“血液中的ctDNA在早期癌症是非常低的,可以只占细胞总数的0.01%免费的DNA,”解释Nickolas帕帕多普洛斯,博士,约翰霍普金斯大学的肿瘤学教授Kimmel癌症中心。“这可以创建基于随机事件的血液用于测试。此外,许多癌症不脱落的肿瘤DNA进入循环,就像我们之前所示。所以,我们预期,某些癌症不会发现ctDNA要是化验和测试,虽然具体,不会足够敏感。”
另一方面,蛋白质定量虽然不是非常具体的高度敏感。例如,碳水化合物抗原胜负(CA胜负,胰腺癌生物标志物,发生在其他疾病或在渐近的人,或者可能缺席胰腺癌患者。“为了增加我们的敏感性,我们需要添加另一个分析物,所以我们选择蛋白质因为一些已知在癌症、高架”阐述了帕帕多普洛斯博士。蛋白质生物标记物”的问题在于,他们在某些非特异性水平。所以,我们与高浓度蛋白质使用切断值,主要发现在癌症但不发生疾病。“合成ctDNA和蛋白质结合液体活检证实有更大的早期癌症检测的特异性和灵敏度。
第一个报告双重ctDNA和蛋白质液体活检由胰腺导管腺癌(PDAC)患者早期IA、IB、活动花絮,IIB癌症,与健康对照组相比。Safe-Sequencing系统(Safe-SeqS)是用于检测ctDNA轴承喀斯特最反复突变,突变PDAC基因,结合蛋白质定量的CA胜负,癌胚抗原(CEA)、肝细胞生长因子(HGF)和骨桥蛋白(OPN)。分析物面板导致敏感性64%,特异性99.5%,远比任何单独的分析物。高特异性将防止报警器误报的不可或缺的健康个体的筛选。
双重ctDNA和蛋白质中扩展原则第二份报告与其他早期癌症患者,包括卵巢、肝脏、胃、胰腺、食管、结肠直肠癌、肺癌和乳腺癌。测试,CancerSEEK同时,采用PCR检测16前大多数突变基因突变在癌症面板结合量化8蛋白CA19-9,东航,HGF, OPN、癌抗原125 (ca - 125),髓过氧化物酶(MPO)、催乳素(PRL)、和的金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)。CancerSEEK演示了一个中等的敏感性70%(乳腺癌的最低为33%,最高98%的卵巢癌)与所有测试癌症特异性高于99%。应用机器学习算法甚至可以帮助定位肿瘤,能够被证实通过常规测试,如乳房x光检查和结肠镜检查。将CancerSEEK寻找其他癌症吗?“测试实际上是pan-cancer,我们继续在这方面,“帕帕多普洛斯博士回答说。
研究人员认为,CancerSEEK可能花费不到500美元,类似于目前的癌症筛查,其特异性和敏感性结合可能会增加额外的肿瘤标记物。“我们已经开始测试CancerSEEK的前瞻性研究。这是真正的方式评估的临床适用性测试,“结论帕帕多普洛斯博士当讨论测试的未来前景。
新一代测序:独奏艺术家或乐团吗?
驱动突变是一个覆盖范式在肿瘤学和视为许多肿瘤的主要原因和发展。精密肿瘤经常寻求通道驱动突变作为一个个性化的治疗,例如酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对肿瘤突变体表皮生长因子受体(EGFR)。许多商业工具已通过FDA有针对性的检测单驱动突变的液体活检,等cobas EGFR突变测试v2。这个工具检测EGFR外显子19删除或外显子21 L858R突变来确定非小细胞肺癌(NSCLC)患者应该接受有针对性的埃罗替尼治疗。
与一个单一基因的检测变更、门店旨在目录完整的基因改变的范围目前跨不同癌症亚型,从而细化肿瘤分子分层,可以与最佳治疗选择和病人预后。此外,门店可以检测一些突变负责推动肿瘤发生和识别可能已经进化的耐药机制预先存在的克隆治疗后。自小说,有时罕见,不断地识别和可操作的突变新药物正在开发中目标,突变的数量需要测试每活检上升,使门店比目标更适合的方法。
尽管最初用于组织活检,现在研究人员正在测试液体活检的门店的效用。“有时候,肿瘤组织不可用或不充分分子检测,”尼古拉Normanno教授解释道,转化研究部门主任那不勒斯重回国家队的肿瘤意大利。“在这些情况下,ctDNA检测液体活检是有用的,和捷平台,我们能够获得一个更深入的分子特征的肿瘤。”Normanno教授使用总会解决的一些挑战在液体活检通过几个关键工作。在一项研究中挥动液体活检转移性非小细胞肺癌和结直肠癌(CRC)的病人,他和他的团队强调一些重要的挑战。“从我们的研究焦点在于,我们需要更多的特异性和灵敏度挥动液体活检进入诊所,”他说。“这是由于低水平的ctDNA血液样本,但也由于潜在工件检测到门店,从克隆造血作用而不是从肿瘤相关的DNA。所以,我们需要了解更多关于生物学ctDNA为了提高技术。”
组织活检取样的一小部分肿瘤,这可能不是因为它们代表整个肿瘤高度异质的。“我们有自己的显著水平intratumor异质性进化与治疗,但这需要多个切片观察每个病人,”教授Normanno CRC患者的一项研究描述。”另一方面,挥动液体活检的主要优势是它在血液中检测到突变引起的整个肿瘤,克服的问题肿瘤的异质性。它也可以用于监测治疗反应和发展的阻力。”当被问及其他潜在的使用门店液体活检,Normanno教授讨论评估的可能性肿瘤突变负担(三甲),这被认为是一个潜在的生物免疫治疗的反应性。“现在,没有明确的共识如何评估由液体活检三甲。有一些商业套件在临床开发和临床试验来了解这些工具是否真的可以概括三甲。我认为我们还需要更多的时间,但是这是我们追求的一个活跃的区域。”
将液体活检完全取代组织切片吗?“我不认为会发生,至少目前还没有。组织活检仍是非常有用的对于其他临床特征,所以这两种类型的活检可以提供补充信息。然而,对于分子分析,门店液体活检将相关的癌症治疗,我们将看到一个伟大的扩张在接下来的几年里,它的使用”Normanno教授总结道。
已经取得了大量的进展向液体活检的进步。研究表明他们的潜在有用的应用范围,从早期癌症检测诊断治疗肿瘤的分子特性优化和监控。最终,需要随机对照试验来确定最终的液体活检的临床受益。如果他们证明的好处,他们有可能彻底改变临床肿瘤学实践。
