筛查策略用于药物发现

虽然奖励,的过程药物发现是一个复杂的旅程充满了不确定性。这个过程始于疾病或治疗区域的识别一个未满足的需求。一旦发现一个“制药”的目标,药物筛选的过程就开始了。在药物筛选,分子可以与目标和/或促进交互所需的表型反应识别。

进步在组合化学和分子生物学的鉴定分子靶点的数量增加,这要求小说发展的筛查方法。

本文主要关注使用的一些不同的筛选策略在药物发现。重要的进步和挑战与技术进行了讨论。

在药物发现大规模筛选

高通量筛选 (高温超导)是一个经常用于早期药物发现过程。高温超导是用来检测“打击”分子活动对感兴趣的目标,从大型复合图书馆组成 成千上万的人 的分子。一旦确定,这些分子验证和完善生产铅化合物与提高选择性和力量可以进一步测试,以确定一个潜在的药物临床前测试的候选人。高温超导涉及使用机器人,液体/微型板块处理系统和微型板块读者探测、跟踪和量化的事件。它还需要专门的仪器控制和数据处理软件。

虽然一个关键工具,评估药物属性如毒性和生物利用度可能是一个挑战与高温超导。高温超导基本上是用来帮助铅优化——它可能被视为 快速扫描 差的生物实体的候选人或可以快速排除的影响几乎可以忽略不计。

如何找到有前途的小分子领导

学习如何在药物发现领域科学家寻找最有前途的铅化合物。克莱尔从NanoTemper海蒂博士将突出案例研究证明生物物理工具价值的药物发现工作流。在下半年的网络研讨会,Jana博士狼从Domainex有限公司将解释如何应用这些药物发现项目的工具。看这个网络研讨会发现一个多功能的工具集可以被利用在不同阶段的早期药物发现和帮助解决关键的挑战。

看网络研讨会

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高含量检测,高通量筛选更上一层楼

高含量的筛选 (高碳钢)技术最初开发补充高温超导,近年来获得了巨大的人气。高碳钢 集成了 高通量技术的效率和细胞成像收集定量数据从复杂的生物系统。

“高通量分析使用multititre板和自动荧光显微法聚合在1990年代,当“高含量筛查”旨在强调复杂的亚细胞形态和灰度读数,让学习的变化比单个细胞群平均值读出每扰动”解释道 Janos Kriston-Vizi ,组长的生物信息学形象核心(仿生)实验室的分子细胞生物学(LMCB),伦敦大学学院。

高碳钢,多个属性的单个细胞或生物体 研究了 在一次。自动显微镜、图像处理和可视化工具结合使用从细胞中提取数据。高碳钢通常涉及样品的荧光成像技术高通量定量报告格式,并提供各种细节,如目标的空间分布和单个细胞和细胞器的形态。

Kriston-Vizi说,“高含量筛查提高吞吐量在临床前药物发现。筛选小分子、天然产品、遗传或批准药物库使用单层细胞培养格式允许您测试成千上万的扰动在单一实验中同时保持生理相关性与生化分析。”

大多数高碳钢目前使用常规或二维(2 d)组织文化。然而, 三维细胞培养模型 也被探索。通过增加生理相关性,将3 d模型 变换 高碳钢舞台。“3 d高含量筛查和球状体 瀑样 增加了生理相关性和旨在减少药物发现的高流失率”,指出Kriston-Vizi。

Fragment-based药物发现,自底向上的方法

Fragment-based药物发现 (FBDD)是另一个著名的策略用于药物发现。高温超导活动相比,巨大的库复杂化合物的筛选,FBDD用途 小库 包含数百个低的化合物或“碎片”。高温超导相比,FBDD要求较低的研究投资。

通过使用碎片,被筛选化合物的复杂性降低,让更多的目标结合位点调查(图1)。FBDD也作为一个伟大的起点设计铅化合物配体效率更高。FBDD从而允许一个自底向上的方法,通过它更广泛的空间可以调查,使更高的发展与高特异性亲和力铅化合物。

图1:碎片筛选与目标识别感兴趣的点击后可以扩大生产更大的分子。

在FBDD,筛选是通过使用一系列生物物理技术,如差示扫描荧光测定法、表面等离子体共振和热泳。下一步是片段的结构描述绑定使用核磁共振光谱学或x射线晶体学。最新的 创新 在FBDD工作流是一种高通量技术,分别浸泡碎片并行筛选,使用x射线晶体学。

使用人工智能等深度学习预期加速优化生产铅化合物碎片击中。与人工智能,可以实现优化碎片击中而考虑等重要因素 ADMET性质 、溶解度参数、生物活性和合成的可行性。

虚拟筛选,探索在网上技术

虚拟筛选(VS)是一个在网上技术用于识别生物活性药物的候选人。VS策略涉及到使用的计算方法自动屏幕巨大的已知三维结构数据库。

哈维尔·巴斯克斯Lozano 博士,兼职讲师,制药和食品科学学院生物医学研究所(教委)和理论和计算化学研究所(IQTC-UB),巴塞罗那大学解释说,“使用VS工具主要包括两种方法:基于protein-ligand交互和其他基于分子相似性原理。为他们的应用程序中,只有一个参考起点(受体的蛋白质结构(或目标)前和至少一个感兴趣的后者已知活性化合物)和一个数据库的虚拟化合物是必需的。这使得它们完美的工具,用于药物发现的最初阶段,减少了系统的数据。与蛋白质受体所提供的资料或一个已知化合物,我们可以搜索一个公共或私人数据库,使用一个商业与工具,新的潜在打击。”

与技术 报道 高温超导相比是一个很好的选择,找到最佳结果的概率从一个大型虚拟数据库也很高VS .此外,和是一个以计算机为基础的筛选方法,它被认为是一个性价比的方法确定化合物相比,“物理”的方法,需要屏幕巨大的图书馆。VS协助识别最有前途的支安打只能绑定到目标和最有前途的分子合成。此外,可以探索和识别有毒化合物或不利的药效学和 药代动力学 属性。

新技术和软件的数量 应用 近年来在这个战略有了显著的增长。Lozano解释说,“在这个领域最引人注目的进步与技术的进步。最引人注目的创新,我想强调的方法结合结构——ligand-based方法。因此,搜索过程是富含可接受的计算成本。此外,与蓬勃发展的大数据的时代,与传统机器学习方法与策略的合并应该任命。在许多情况下,他们表现出的药物设计者提供一个有效的方式来处理重要的生物属性从许多化合物数据库。然而,他们的研究结果仍然需要谨慎分析。”

选择筛选策略吗?

VS不如传统的高温超导昂贵和耗时的,但它要求一丝不苟的执行每一步——从目标准备达到识别和优化。与高温超导,有一个高概率的日常活动。与高温超导相比,FBDD依靠少量的化合物筛选成为可能。尽管较低的初始力量,fragment-based方法更高效和优化提供有益的活动。比较三种策略的总体成本,高温超导是最昂贵的,需要广泛的资源。

选择恰当的筛选策略很大程度上取决于药物目标的特征。过去的成功,一个特定的筛选策略和专业知识在一个组织中也要考虑的重点。