靶向肿瘤微环境

的肿瘤微环境(TME)长期以来一直吸引着研究人员。然而，直到最近，我们才认识到TME对影响疾病进展和治疗反应的重要性。在这篇文章中，我们将了解为什么不只是肿瘤本身需要靶向，并了解旨在开发TME的研究。

肿瘤微环境与免疫反应

在实体肿瘤中，癌细胞受到基质细胞的支持，基质细胞既在物理上支持肿瘤，也通过产生生长因子支持肿瘤。肿瘤中也有血管(通常高度紊乱)，为肿瘤提供氧气和食物，并携带免疫细胞。这些免疫细胞能否穿透癌变区域对于确定免疫疗法是否有效至关重要，这是目前对TME研究的主要焦点。

在卡迪夫大学， Zsuszanna Tabi博士 正在研究不同类型的肿瘤是否有炎症或免疫抑制环境。

“癌症治疗的最大突破发生在过去十年左右，免疫检查点抑制剂成功治疗了黑色素瘤。Tabi说，大约20-30%的晚期疾病患者对这种治疗的反应非常好，这种治疗“解除了”免疫细胞的“刹车”，通常可以观察到完全恢复或长期缓解。但在其余70-80%的患者中，TME要么过于“敌对”(即免疫抑制)，使这种免疫治疗不起作用，要么就是根本不存在正确的免疫细胞。因此，一个主要的重点是找出如何改变TME，以使检查点抑制剂发挥作用。”

有些癌症，如前列腺癌，在免疫上倾向于“冷”，即没有发生太多的事情，免疫系统没有与癌症作斗争，而黑色素瘤是一种“热”肿瘤，免疫反应非常重要，这些患者对免疫治疗反应良好。塔比正在研究这些“热”或“冷”免疫表型是否适用于其他癌症。她对间皮瘤特别感兴趣，间皮瘤是一种生存率很低的恶性肺癌。

“炎症环境是有利的，而免疫抑制环境允许肿瘤发展，”她解释说。“间皮瘤很有趣，因为间皮瘤有两种类型:一种是热的，另一种是冷的，几乎没有介于两者之间的东西。然而，由于免疫疗法的试验并不多 间皮瘤 我们还不知道这是什么意思。她说。

“然后它变得更加复杂，因为有一些多灶性肿瘤，每个肿块都是不同的，所以在一个病人体内，一个肿瘤可能是免疫上的冷，另一个是热。在这种情况下，据观察，一些肿块可以通过成功的免疫治疗去除，而其他的则不能。”

为了测试是否可以在间皮瘤中实现抗肿瘤免疫反应，Tabi 在间皮瘤的临床试验中，患者接种了一种携带癌症抗原的减毒病毒。患者在接受化疗的同时，监测血液中的免疫变化。在参与研究的23名患者中，22名患者的抗肿瘤反应显著增加¹．目前，这种治疗方法正在与其他更有针对性的干预措施结合进行测试。“我们的试验是朝着这个方向迈出的重要一步，因为间皮瘤是一种侵袭性疾病，几乎不可能完全缓解，存活率非常低。”

对于未来，除了改变免疫特征以提高免疫治疗的有效性和总体结果外，Tabi还强调了TME中的另一个重要参与者-细胞 液 ．这些微小的粒子是细胞为了相互交流而释放出来的。

Tabi说:“外泌体最近受到了很多关注，因为肿瘤细胞衍生的外泌体在改变正常微环境，使其更容易接受肿瘤扩散方面非常重要。”“几年前，有人尝试使用外泌体作为癌症疫苗。我们一直认为这是个坏主意。现在我们有证据表明，是的，它们携带肿瘤抗原，但不可能将它们用作癌症疫苗，因为它们具有主要的免疫抑制作用。”

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炎症反应癌症

TME的免疫状态也被认为在慢性炎症引起的癌症的发展中特别重要。根据 Stuart McDonald博士 来自伦敦玛丽女王大学英国癌症研究巴特中心的研究表明，慢性炎症癌症是导致癌症的主要原因 大约四分之一的癌症与患者的一些最糟糕的前景有关。其中包括易发生在炎症性肠病或溃疡性结肠炎患者身上的肠癌，以及由炎症性巴雷特食管引起的食道癌。

麦当劳是国际大挑战队“猛攻巨蟹座”，由李教授领导西娅Tlsty(加州大学旧金山分校)，由英国癌症研究中心资助，研究基质微环境如何在炎症相关癌症中发挥作用。麦克唐纳说:“我们一直都知道，与其他人群相比，慢性炎症患者患癌症的风险更高，我们只是不知道为什么。”“有证据表明，基质细胞实际上可以促进甚至将上皮细胞转化为恶性肿瘤。但我们对分子通路和间质通路的开启和关闭以及如何治疗知之甚少。”

“大挑战”团队计划关注通常维持这些上皮细胞的细胞，而不是观察这些肿瘤的上皮细胞并对其进行测序，以了解这些细胞在炎症期间是如何扭曲的，以及基质细胞、细胞外基质和上皮细胞之间的信号通路是如何驱动肿瘤发生的。研究小组将炎症相关癌症视为一种疾病过程，而不是单个癌症类型。

” 首先，我们需要描述基质的特征，因为这真的没有做过，所以我们可能错过了很多我们不知道的目标，”麦克唐纳说。“然后我们希望利用这些信息来尝试预测哪些患者会患上癌症，哪些不会。”

为实现这一目标，国际大挑战队将结合广泛的技术。首先，在发现阶段，他们计划通过了解RNA和蛋白质表达、免疫环境和创建数据库来帮助预测或确定目标，来开发这些慢性炎症癌症的地图。他们还将利用CODEX技术(由斯坦福大学的加里·诺兰教授) -它允许你测量一个细胞切片上60-100个目标的表达，以调查细胞-细胞的邻居，并了解，如果一个细胞存在，它是如何与周围的其他细胞交谈的?

在随后的开发阶段，他们将研究从组学和食典委分析中确定的目标，并将这些目标构建为在体外使用器官芯片技术的模型——这种模型更像组织，因为你可以在3D芯片上模拟肠道蠕动运动和血液流动等效果(Don Ingber教授，哈佛大学)．这将与在活的有机体内使他们能够询问靶向基质因子对干细胞生物学和肿瘤发生的影响的模型。

McDonald的任务就是把这些数据应用到病人身上。他解释说:“我们将使用我们随着时间的推移收集的患者的样本，这些患者已经发展为癌症，并试图确定哪些因素可以预测进展，哪些因素不能。”

从临床角度来看，慢性炎症性癌症的一个挑战是，患有炎症性癌症的人很少会发展成癌症。麦克唐纳说:“在巴雷特食管的所有BO患者中，每年的进展率约为0.1-0.3%，但每个人都将经历2 - 5年的内窥镜监测项目，这是侵入性的、昂贵的，并且不能预测他们是否会发展为癌症。”

“通过观察基质随着时间的变化，我们试图预测:这些细胞群是如何进化的?他们如何互相交谈?当患者出现这种情况时，是否存在风险?这只是时间问题吗?还是在病人生命的某个时刻发生了改变?这将是这类癌症的重要进展，因为它不仅有助于预防癌症，还有助于检测我们有时会错过的早期癌症。”

参考

1. Lester J, Casbard AC, Al-Taei S等．（2018）．评估TroVax®联合培美曲塞/顺铂在恶性胸膜间皮瘤患者中的免疫活性的单中心II期试验- SKOPOS试验。Oncoimmunology， 7 (12): e1457597。DOI: https://doi.org/10.1080/2162402X.2018.1457597