Hallucinomics诞生的?

一个小标签的酸的舌头。一整天的旅行通过幻觉和各种其他迷幻体验第一次在北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现正是这种药物麦角酸酰二乙氨(LSD)看起来在其活动状态时附加到人类大脑5 -羟色胺受体的细胞,和他们的第一个晶体结构显示为什么LSD的精神影响的主要线索持续这么长时间。

布莱恩·l·罗斯,医学博士,迈克尔·胡克特聘教授的蛋白质疗法和转化蛋白质组学在北卡罗来纳大学医学院,领导了这项研究,发表在细胞。

“有不同层次的理解像迷幻剂药物如何工作,”罗斯说。“最基本的层次是找出药物与细胞上的受体结合。唯一的方法就是解决结构。为此,你需要x射线晶体学,黄金标准”。

这就是罗斯的实验室完成——本质上是“冻结”迷幻药与受体以他的团队可以捕获结晶学图像。事实证明,当LSD依附于一个大脑细胞的5 -羟色胺受体,LSD分子被锁定到位,因为在药物分子受体折叠的一部分,就像一个盖子。然后它停留。

“我们认为这盖子可能为什么LSD的影响可以持续这么长时间,”罗斯说,拥有在UNC Eshelman药学院联合任命。“LSD需要很长时间到受体上,一旦它在,它不脱落。原因是这盖子。”

最终,一种酸之旅结束。一些迷幻药分子流行盖子围绕他们的受体。同时,大脑细胞最终应对这种奇怪的分子受体吸收到细胞,它随着LSD -退化或拆卸回收。

博士后研究人员丹尼尔威克博士和盛Wang博士领导的实验结晶LSD绑定到5 -羟色胺受体和发现它为什么呆这么长时间。“5 -羟色胺,显然,这种受体在大脑细胞,”威克说。“但我们的实验表明,血清素不与这个盖子一样迷幻药。”

尽管其他实验室报道,LSD“洗”大脑的流体在四个小时内,这样的实验无法确定发生了什么或在大脑细胞。罗斯的实验室首次表明,LSD是非常没有洗的5 -羟色胺受体位于大脑细胞的膜几小时。

这个流行的药物如何导致如此强大的影响仍然是一个谜自从瑞士科学家阿尔伯特·霍夫曼前不小心合成和LSD在1938年报告的影响。现在,因为罗斯的实验室工作的科学家们可以开始解析药物如何火花这样一个戏剧性的反应在大脑中,就像科学和医学社区更新的兴趣作为潜在的治疗药物的条件,如偏头痛、物质滥用和焦虑与危及生命的条件。bet188真人

解决LSD的结构可以帮助药物开发人员设计更好的精神病药物副作用较少。同时,尽管LSD是非法的,它仍然是一个受欢迎的消遣性药物,而不仅仅是为其最有力的影响。有些人——尤其是在硅谷的技术开发人员和其他地方——报告“微剂量”LSD提高创造力,缓解压力,并帮助他们解决问题,同时避免其致幻效果。

十个人中只有一个人在美国,成千上万的人——有报道使用LSD至少一次在他们的生活。“大约3%的高中生,是谁在他们的大脑还在发育的年龄——报道尝试它,”罗斯说。”,虽然药物已经使用很长一段时间,我们不知道。”

之前成为一个药理学教授和研究员,罗斯是一个精神病医生专攻精神分裂症。病人偶尔会报告说,他们的第一个精神分裂破坏发生在迷幻药。

“他们都是不一样的,”罗斯说。“虽然这是罕见的,据报道。人也报告倒叙和迷幻药是一种非常有效的药物。对于这些原因,连同其潜在作为治疗的一部分,LSD是科学有趣的。”

20年来,罗斯的实验室——首先凯斯西研究型大学,然后在他抵达UNC在2005年曾试图具体化LSD附加到其受体通过一系列繁琐和不成功的实验。其他人,也一直在。没有晶体,没有人能够明白LSD绑定到一个受体。

”一个已知化合物的晶体绑定到它的受体是非常困难的,”罗斯说,他也是国家心理健康研究所的主任的精神药物筛选项目位于北卡罗来纳大学。“在某些情况下,几乎是不可能的。”

在过去的几年里在罗斯的指导下,任务落到瓦克,谁是第一个科学家确定5 -羟色胺受体的晶体结构。近四年前作为一个研究生在实验室里的雷•史蒂文斯博士,曾在斯克里普斯研究所。

有几个原因结晶LSD绑定到一个受体是很困难的。首先是缺乏材料;在实验室产生的受体需要使用一些技巧,如产生一种比感染细胞的病毒并生成受体。第二,受体非常灵活,即使化合物如LSD绑定到他们;受体不想安静地坐着。第三,与一个水分子,组成的5 -羟色胺受体是高度复杂的,成千上万的原子。

瓦克解释说:“我们需要大量的受体来生成一个图像由于其体积小,比可见光的波长小得多。相反,我们使用x射线,但工作我们需要所有的这些受体坐完全静止,他们都需要坐仍以相同的方式,这就是发生在晶体。所以,即使您创建大量的血清素受体和试图结晶,一个受体可能在一个方向上抽搐,在另一个方向,另一个受体可能抽动三分之一受体可能不是绑定到迷幻药,和第四个受体可能有一个盖子,多一点其他的受体。所以,我们需要所有这些受体在水中溶解,然后慢慢带走的水。温度需要恰如其分。然后我们需要运用各种实验手段继续画出了水和说服分子静坐,这样他们会想结晶。”

这就像是让汤坐了一夜之间,瓦克说。你会注意到盐晶体底部。这是因为盐溶解在水中,但是当水慢慢蒸发,盐分子抓住彼此保持稳定。结果:晶体。

但是5 -羟色胺受体没有汤。serotonin-LSD晶体瓦克和他的同事们花了两年,但是一旦他们得到了晶体,5 -羟色胺受体与LSD挤在一起。,允许他们拍摄x光受体,这允许他们创建原子分辨率的图像。

然后UNC博士后研究员约翰McCorvy博士发现盖子LSD的关键是绑定到它的5 -羟色胺受体。McCorvy和他的同事创造突变体受体与软盘盖子,他们发现LSD绑定更快、也更容易脱离受体。他们还注意到,更短的绑定时间导致细胞内不同的信号模式。这些不同的模式可能意味着LSD的影响比典型的影响就不同盖子拧紧。

罗恩Dror博士和他的团队在斯坦福利用电脑模拟来确认这是会发生什么当LSD吸引它的受体蛋白质在人类大脑。

“有头痛药,与相同的受体结合LSD,“Dror说。“两种药物结合在同一受体的口袋里,但结合口袋的形状是不同的,当一种药物或其他绑定。我们利用电脑模拟来帮助解释为什么两种药物支持不同的绑定口袋形状。

这个计算工作的另一个方面集中在受体部位不是静态的受体和药物都是高度动态的。“他们左右摆动,Dror说。“它一直观察到LSD旅行很长。模拟有助于解释为什么受体持有到迷幻药这么久,尽管他们有这样一个动态连接。”

罗斯说:“我们不提倡使用迷幻药;这可能是非常危险的。但是它可能潜在的药用价值,其中一些是在几十年前医学文献报告。现在我们已经解决了LSD绑定到受体的结构,我们正在学习是什么让它如此强大。”

瓦克补充说,“我认为这是重要的医药行业理解,如果你修改仅仅一个微小的任何方面,你可能会影响它的受体。因此,你可能会影响化合物是如何运作的。”

本文从提供的材料已经再版UNC医疗和北卡罗来纳大学医学院。注:材料可能是长度和内容的编辑。为进一步的信息,请联系引用源。

参考:

瓦克,D。王,S。McCorvy, J.D.贝茨,智慧化Venkatakrishnan,抗干扰Levit,。Lansu, K。、学校、Z.L.切,T。尼科尔斯,D.E.、Shoichet B.K.Dror、和罗斯,文学士(2017)一个LSD-Bound人类5 -羟色胺受体的晶体结构,细胞,168(3),页。377 - 389. - e12汽油。doi: 10.1016 / j.cell.2016.12.033。