靶点药物发现的变化前景
基于靶点的药物发现因其系统、合理的药物设计方法而长期受到制药行业的青睐。然而,尽管多年来生产了大量的治疗药物,但将一种新药推向市场的成本仍在持续飙升。
在这篇文章中,我们讨论成本开发一种药物什么是一个好的药物靶点,基于靶点的药物发现的挑战和好处,以及基于靶点的方法与表型主导的方法相比如何。我们还探索有助于改善早期靶向药物发现的新创新技术,包括备受期待的人工智能领域。最后,我们考虑了针对当前COVID-19大流行的靶向药物研发的重要性,以及这些方法如何帮助我们更好地为未来的全球卫生危机做好准备。
数十亿美元的价格标签
将一种新药推向市场既昂贵又耗时,这已不是什么秘密。据估计,一种新药的成本为26亿美元,从概念到上市的时间为12-15年。1伦敦大学学院(University College London)转化药物研发小组负责人理查德•安吉尔(Richard Angell)博士表示:“我们在开发一种药物上花费那么多钱,这显然是不可接受的……我们是一个效率低下的行业,我们必须以更少的钱将药物推向市场。”
事实上,药物研发的失败率很高。令人震惊的是,10种药物中有9种在临床开发阶段失败,许多药物一开始就没有进入临床试验。2
根据Angell的说法,制药行业面临的主要挑战是首先选择好的药物靶标:“在药物发现项目中,你不能改变的一件事就是靶标。一旦你启动项目,你可以改变化学成分或分析方法,但目标是固定的……所以,花大量时间确保你在早期确定一个好的目标是值得的。”
什么是好的药物靶标?
面临的关键挑战确定好的目标能够从许多不同的来源识别和合并有价值的信息。理想情况下,您希望从人类病理学、基因组关联研究以及过表达和/或敲除研究中获得一组良好的临床适应症和科学数据,以支持疾病中的特定靶点。安吉尔解释说:“你必须确保疾病特异性的靶标实际上是可药物化的——它能被小分子调节吗?”
一个好的目标的其他指标包括它的新颖性以及对其安全性的已有知识。“安全调节目标是可能的吗?”过度激活或抑制可能会使疾病恶化或产生比疾病本身更严重的症状……我们也会观察与作用机制相关的临床试验——它们进展顺利吗?有人退学了吗?我们能知道为什么这些试验停止了吗?或者我们能了解到这个目标的有效性吗?”安吉尔说。
此外,Angell强调,关于目标的结构信息通常是非常需要的:“当我们能够了解我们所针对的蛋白质的3D结构,并尝试使用这些信息来更快地设计更好的化合物时,这真的很好。”
“我们也在认真考虑如何在临床中测试这种化合物……我们寻找与目标相关的可测量的生物标志物……最好的情况是你可以通过简单的血液测试来测试它。”
拥有一个由临床医生、学者和工业伙伴组成的坚实合作网络也极为重要。安吉尔解释说:“在大学环境中进行药物发现的好处之一是,你可以与该领域的一些最好的科学专家一起工作,并很容易地连接到更广泛的协作网络中。”
材料科学家和药物化学家的共同原则
乍一看,应用材料公司的研发实验室所进行的工作似乎与制药行业中使用的药物发现过程几乎没有共同之处。仔细观察,就会清楚地发现,这些原则实际上非常相似。这两个学科都面临着类似的挑战,而药物化学家开发的一些方法、算法和先进工具也适用于材料研究。在这份白皮书中,发现材料科学家和药物化学家之间的共同原则。
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基于靶点的和基于表型的药物发现
Richard认为,“基于靶点的药物发现有一个优势,因为它允许你分离出问题并单独针对它们。例如,如果问题是药物无法进入细胞,那么你可以很快识别并尝试修复它,或者如果它的形状不适合与生物目标接触,那么你可以建立3D化学结构模型,并尝试解决问题。表型方法的挑战在于,你试图在一次试验中进行多参数优化,这可能很难解释……尽管如此,这两种方法肯定是相辅相成的,非常有价值。”
基于靶点的药物发现的未来——人工智能及其他
瑞典查尔默斯理工大学机器学习和人工智能专家Ross King教授说:“在10-15年内,药物设计的过程将几乎完全自动化,从靶标选择,到筛选,到[定量结构-活性关系]QSAR学习,再到新化合物合成。这将会发生,因为机器比人类更擅长做出这类决策,因为最终的过程将会更快,成本更低。”
金以开发机器人科学家“亚当和夏娃”而闻名,这一成果展示了如何使用高通量机器人和人工智能实现早期药物发现的自动化。7“有了Eve,我们自动化了早期药物设计。伊芙可以自动对化合物进行合成生物学分析。当找到足够多的命中化合物时,伊芙就停止从库中测试化合物,并对命中化合物进行更有信息的分析。Eve使用“主动”机器学习从其库中选择新的化合物,这些化合物旨在优化统计模型……我们证明了这种药物筛选方法通常比测试整个库更具成本效益。”
安吉尔对将人工智能用于药物研发持开放态度,但仍未完全信服。“没有什么灵丹妙药,”他说,但他也同意,“拥有自动合成大量科学文献的方法肯定有它的优势……药物研发行业需要这样的东西……但最终生物学才是王道。”
一种新的基于靶点的技术被称为蛋白水解靶向嵌合体(PROteolysis targeting Chimeras,简称PROTACs),安吉尔认为这种技术可能会真正改变游戏规则。这种方法的重点是设计小分子,可以结合你感兴趣的目标和E3连接酶,以便目标被拖拽和标记降解。 8 工作也在进行中,以确定是否使用光药理可以更精确地靶向PROTACs.“这是一种使用小分子来调节目标表达的聪明方法……这在10年前甚至被认为是不可能的。”protac目前正开始进入临床开发阶段。
利用靶向治疗发现开发一种新模式
近年来,人类微生物组一直是学术研究和工业发展最热门的领域之一。构成个体微生物群的微生物可能是致病性的,也可能与人体共生。由于在人体内外发现的细菌数量庞大,研究它们需要进行大量的研究,因此必须使用适当的软件来存储产生的大量数据。下载此案例研究,了解韦丹塔生物科学公司如何利用Thermo Scientific Core LIMS™和Core ELN™软件。
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靶向药物研发如何帮助我们更好地应对全球流行病?
关于哪些药物可以有效地治疗covid - 19存在很多不确定性,还有几篇引人注目的论文被撤稿——包括臭名昭著的羟氯喹论文9*-我们询问Angell靶向药物发现如何帮助我们更好地为未来的全球大流行做准备:“我们发现的主要问题之一是加速药物发现过程的挑战……我们认为,在抗病毒药物发现和冠状病毒药物发现方面,特别是在过去10-20年里,投资严重不足”。因此,安吉尔和同事们成立了一家专注于冠状病毒的非营利公司。
“我们想开发一个20人的投资组合- - - - - -有40种稳定化合物被证明对一系列冠状病毒有活性,因此当未来大流行出现时,你可以迅速将这些候选化合物作为潜在的治疗方法,”Angell解释说。
从理论上讲,为抗病毒药物确定良好的靶点比为阿尔茨海默病或癌症等更复杂的疾病寻找靶点更直接,因为这些疾病的机制还不太清楚。病毒的基因组很小,一般来说,你可以把精力集中在病毒进入或病毒复制上。“我们的重点是通过追踪聚合酶来抑制病毒复制——序列同源性,特别是来自不同冠状病毒株的聚合酶活性位点之间的同源性非常高。我们有理由相信,针对一种菌株的良好抑制剂将很好地应用于可能出现的未来菌株。”
参考文献
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