理解靶蛋白相互作用在药物发现中的重要性

你身体不舒服，去看医生，医生给你开了药，你就吃了。但究竟如何是那药起作用了吗?它的作用机制是什么?药物通过特定的蛋白质-靶标相互作用发挥作用。

但在某些情况下，可能没有可用的治疗方法。在大约30%的病例中，药物在临床开发期间失败，而毒性(可能由“脱靶”结合引起)往往是罪魁祸首。

流态分析公司首席执行官Andrew Lynn讨论了为什么理解蛋白质-靶标相互作用如此重要，研究人员在试图确定这些相互作用时面临的共同挑战，并涉及药物“磨损率”危机与药物脱靶效应之间的关系。

Laura Lansdowne (LL):您能谈谈了解蛋白质-靶标相互作用在药物研发中的重要性，以及不了解靶标的影响吗?

安德鲁·林恩(AL):了解蛋白质- - - - - -目标相互作用是至关重要的——我们谈论的是找到一种拯救生命的药物/疗法与浪费数亿美元开发一种作用机制错误的药物之间的区别。

杰森·谢尔策(Jason Sheltzer)的研究小组最近发表的一篇论文显示，正在进行临床试验的10种抗癌药物的作用机制与最初被认为是它们的药物的作用机制完全不同。简单地说，当每种药物靶向的蛋白质从癌细胞中去除时，该小组预计药物将停止工作。但他们发现，这些药物继续正常工作，因此必须通过脱靶结合起作用。

这是至关重要的，因为这意味着可能有更多的药物通过脱靶结合起作用;这也意味着许多以前被忽视的其他候选药物可能具有未被认识到的前景。T随着研究扩大到阿尔茨海默氏症等困难病症，他的问题将变得更加严重。

我们发现蛋白质和潜在候选药物之间确切作用机制的方法需要更好的技术来表征靶上和脱靶相互作用．我们不能仅仅依靠几十年来落后的技术来发现新的信息。

今天李华学到了两个问题:药物研发人员在识别靶蛋白相互作用时面临的挑战是什么?

艾尔:药物的发现和开发是一个漫长、复杂和昂贵的过程，药物能否成功存在很大的不确定性。最大的两个挑战是:首先，不了解许多疾病的病理生理学，如神经退行性疾病，这使得目标识别具有挑战性。其次，缺乏有效的诊断和治疗生物标记物来客观地检测和测量生物状态。

这两个挑战的核心是描述蛋白质-药物靶标相互作用的能力。不幸的是，目前研究人员用于这项研究的方法已经过时了。

当科学家试图描述涉及内在无序蛋白质(idp)的相互作用时，例如与帕金森病相关的蛋白质，就可以看到这样的例子。目前的表征方法通过将蛋白质固定在表面或将其置于人工环境中来修饰蛋白质。所以，毫不奇怪，许多药物在针对这些修饰的蛋白质方面很出色，但在针对这些相同的蛋白质方面很差在活的有机体内-在溶液中，且不固定在人造表面。

这就是为什么我们正在为研究人员构建新的工具和方法，以便更准确地描述溶液中的结合事件:更好地了解药物在原生环境中如何与它们的蛋白质目标相互作用。

什么是微流控扩散施胶?它如何用于测量蛋白质-蛋白质相互作用的结合亲和力?

艾尔:微流控扩散施胶(MDS)是一种基于微流控扩散施胶技术来表征蛋白质及其在溶液中的相互作用蛋白质和蛋白质复合物在微流控层流中扩散时的大小(或更具体地说是流体动力学半径)。在溶液中表征避免了表面或矩阵的伪影;收集有关尺寸的信息，为化学计量学、靶上和靶外结合、寡聚和折叠提供重要的见解。

MDS可以通过跟踪蛋白质在不同浓度下结合时大小的变化来测量结合亲和力。复合物的大小也可以很好地指示蛋白质是否以预期的大小(目标结合)形成蛋白质-目标复合物，还是以完全不同或意想不到的大小(脱靶结合)形成蛋白质-目标复合物。MDS的另一个主要优势是，由于缺乏表面或基质，它可以用来描述涉及复杂靶点的结合，如内在无序蛋白和膜蛋白。

今天李华学到了两个常用语:off-target effects，药物脱靶效应。

艾尔:人体试验前由于毒性而导致的复合失败率非常高。一家排名前20的制药公司最近的一篇综述指出，2005年至2010年间，82%的药物在临床前阶段被拒绝，35%的药物在2a期被拒绝。总的来说，在临床开发阶段，对毒性的担忧占药物损耗的30%。

对于许多潜在的药物，毒性是由于脱靶结合。通过采用新的方法来表征候选药物在天然条件下与蛋白质靶标的结合，我们可以更有效地识别脱靶结合。这将有助于节省数十亿美元的开发成本，并降低我们目前面临的流失率。

今天李华学到了两个常用语在阿尔茨海默病有效疗法的开发上取得的成功非常有限(广告)。您能否谈一下一些“成功案例”，并强调一下AD研究中感兴趣的分子，以及与他们研究相关的挑战。

艾尔:最近的一个成功案例是抗淀粉样蛋白药物aducanumab。在百健公司重新检查了临床试验的数据后，他们发现暴露于高剂量的Aducanumab可以减少表现出早期阿尔茨海默病的患者的临床衰退。

如果获得批准，aducanumab将成为首个减缓阿尔茨海默病伴随认知能力下降的疗法。这是向前迈出的一大步，为患者及其家属带来了迫切需要的希望。

但aducanumab并不能治愈阿尔茨海默病。阻碍进一步开发AD药物的主要挑战是了解候选药物与靶标相互作用的作用机制的能力。淀粉样蛋白-β已知aducanumab是一种特别难以表征的肽，即使是aducanumab也没有很好的作用机制。任何能够描述它或其他阿尔茨海默病药物如何与困难靶标相互作用的突破都将是药物开发的重大突破。

然而，大多数阿尔茨海默病患者并不携带这种疾病的主要遗传基因突变，我们不知道为什么淀粉样蛋白会在他们的大脑中聚集。

由此可见，不会只有一个原因，而是有很多原因。因此，普遍的共识是，不会有一种神奇的药物可以治愈所有人的阿尔茨海默病。

安德鲁·林恩接受了科技网络高级科学作家劳拉·伊丽莎白·兰斯顿的采访。188金宝搏备用