的承诺在体外3 d瀑样模型:会议制药业的ADME-Tox测试需求

药物代谢和毒性预测不足的弱点是制药行业,导致吸毒人员流失率高。这可以为公司产生重大影响,后期失败通常导致大量的金融投资的损失,时间和资源。通过定义和预测的吸收,分布,代谢,排泄和毒性(ADME-Tox)尽可能早的化合物,公司可以把资源集中到最相关的候选人增加成功的可能性带来新的市场安全、有效的治疗方法。

实现早期ADME-Tox测试,获得有效的关键在体外的模型药物代谢的主要场所,肝脏,肾脏和肠道。临床前模型,可靠地复制在活的有机体内这些器官的细胞环境使科学家能够研究和准确地预测药物的代谢,运输和毒性之前目标进入临床试验阶段,最终帮助降低人员流失率。

许多年来,生物学家都依赖在体外二维(2 d)细胞培养模型进行临床前ADME-Tox化验。虽然这些模型是用于药物发现的通知方面,如细胞毒性,他们在可译性是有限的在人类药物代谢和毒性。最近,在体外三维(3 d)瀑样模型中,更紧密地模仿人类生物系统支持ADME-Tox研究在药物开发的早期阶段过程中,2 d同行相比。

传统的局限性在体外细胞模型

传统上,在体外2 d细胞培养来自人类的细胞提供了一个在活的有机体内测试平台对候选药物的反应。尽管有价值的临床前药物测试,传统的二维细胞培养所产生的数据并不总是忠实地概括在活的有机体内的情况。截至目前,已经完成了大量的工作来提高的生理相关性在体外肝脏模型系统,但少进展关于肠和肾模型。

例如,一个单层培养人类结肠上皮癌细胞(Caco-2细胞)的支持膜通常是用来模拟人类的肠道吸收的药物。显示紧密连接和表达蛋白参与药物运输、Caco-2细胞作为一个函数在体外的渗透率模型,测试物质。¹然而,Caco-2单层膜相比,已经证明了低渗透在活的有机体内情况下,酶活性也贫穷和变量,这限制了他们的可译性。²

建模肾脏细胞的功能在体外和评估一般肾毒性,研究人员使用各种类型的人类近端小管细胞线。这些细胞证明肾上皮细胞的特定属性,例如溶质的运输,在药物排泄,起着重要的作用。这些的局限性在体外模型是由于不同的细胞不表达所有必要的转运蛋白、代谢酶或者生物标志物在生理水平。³

考虑到这些挑战,有明显的先进的必要性在体外3 d模型,更准确地模拟药物渗透,新陈代谢,运输和人类的毒性。

更多的生理相关使用先进的建模在体外3 d平台

小说在体外三维模型设计传统之间的桥梁在活的有机体内模型和2 d细胞培养。在某些情况下,最初播种主要细胞培养2 d表面成3 d格式可以恢复他们的一些生理形态和功能 。⁴结果,就有可能发展微型器官——所谓的瀑样评估药物反应。

瀑样初级细胞或组织培养来自祖细胞,在适当的3 d环境,可以自发地自组织成分化功能的细胞类型。瀑样至少可以复制一些人体器官的功能,使ADME-Tox化验在体外。

由于更好地理解细胞的微环境,瀑样技术先进的在过去的几年里,有可能简化药物开发过程。使用瀑样支持在体外ADME-Tox研究可以帮助预测代谢机制和确定关键的安全性和有效性的措施之前开始人体临床试验。证据表明,肾脏和肠道瀑样模型可能是更有价值的调查新陈代谢,运输和毒性的药物。^3、4事实上,肾脏瀑样模型最近人类诱导多能干细胞培养使用。肾小球组成的组织,以及近端和远端小管细胞,这个模型提供了一个更准确的肾脏。因此,它有可能通知和完善临床前毒性筛选研究。³

在最近的另一个研究中,人类主要从肠道上皮细胞被设计成3 d肠道瀑样使用脚手架系统[4]。这个模型显示复杂成熟的上皮组织属性和特点,包括四个主要类型的分化上皮细胞(肠上皮细胞、杯状细胞、paneth细胞和enteroendocrine细胞)。紧密连接形成,微绒毛极化,消化酶分泌和低氧腔的紧张也代表成熟的上皮细胞。除了这些物理特性,瀑样也表现出复杂的行为,如先天抗菌反应大肠杆菌与炎症性肠病(IBD)患者中观察到。这表明,模型可用于在体外研究调查host-microbe-pathogen相互作用和IBD发病机制。

这些发现强调未来的潜力在体外药物开发的3 d肾脏和肠道瀑样。因为这些系统类似在活的有机体内组织,他们可以帮助预测药物反应早期发展和为建模提供广阔的可能性在未来许多疾病。

优化药物开发与器官建模技术的最新进展

加快推出创新疗法,更可靠的评估药物渗透、新陈代谢、运输和毒性在开发过程的初期阶段是至关重要的。技术的进步使得更多的生理有关在体外3 d瀑样肝脏模型培养,现在通常用于支持ADME-Tox研究在临床前药物开发。自然的下一步将是开发类似的肾脏和肠道模型,以便准确监测药物安全性和有效性,如肠道性格和肾毒性。

引用:

1。范Breemen R。B和李y Caco-2细胞渗透性实验测量药物吸收。专家当今药物金属底座Toxicol。2005年8月,1 (2):175 - 85

2。Yamaura Y,et al。功能比较人类结肠癌细胞系和原发性小肠上皮细胞的调查肠道药物渗透性和初步的新陈代谢。药物代谢和性格。2016年3月,44:329 - 335

3所示。巴贾杰P,et al。新兴肾模型探讨代谢、运输、和毒性的药物和外源性物质。药物代谢和性格。2018年11月,46 (11):1692 - 1702

4所示。陈Y,et al .体外enteroid-derived三维组织模型人类小肠上皮细胞的先天免疫反应。《公共科学图书馆•综合》。2017;12 (11):e0187880