发现关键Cancer-Driving蛋白质之间的相互作用

研究进行了的一部分癌细胞地图项目(CCMI),揭示了cancer-driving蛋白质之间的相互作用,是未知的,直到现在。研究结果发表在三个独立的论文科学。

CCMI旨在改变癌症领域的药物发现通过揭示分子网络潜在的疾病。希望从该计划将推动基础研究和临床决策通过计算癌细胞的发展模型。CCMI由调查人员从加州大学圣地亚哥分校和加州大学旧金山分校与各领域的专业知识。

团队能够巩固从每个生成的数据研究,允许他们创建一个单一的蛋白质地图路径潜在癌症病理生理学。将信息集成到单个资源提供了一个清晰的路径如何相互影响,帮助研究人员识别交互驱动肿瘤生长和转移,让有潜力成为治疗调制的元素。

太多的“科学行动更快地在不同学科的科学家一起工作。这是明显的在这些论文和被认为在大流行期间。为了更有效地实现这个跨越科学奖励系统需要改变组织和协作的回报超过个人的地方。系统需要奖励年轻科学家更有效,特别是在一种鼓励他们合作,”解释道妮娃教授j . Krogan从美国加州大学旧金山分校的细胞和分子药理学相应的作者科学论文。

基因组的一个更好的解释

在2003年,人类基因组计划宣布完成。这国际科学努力标志着革命的转折点在基因组学领域。自那时以来,进一步在DNA测序技术的进步使得研究人员能够更好地审问基因组,因此,可以识别特定的基因改变,干扰细胞的正常功能,其中一些会导致癌症。

而理解底层的基因突变负责发起和推动肿瘤恶化很重要,除了细胞核,也同样有价值。尤其是在大多数的癌症药物作用于蛋白质的目标。

“我们经常认为基因组生物蓝图。但是汽车的蓝图不,自己,告诉你汽车如何处理或执行在碰撞试验。基因组关联更直接的细胞或生物体描述”说 马库斯·r·凯利 ,圣地亚哥加州大学的博士后研究员,共同第一作者 郑/凯利 研究。

凯利解释说,他们的 论文组织突变成蛋白质系统共享共同的细胞功能,但是他补充说,突变在相同的系统可能不相同的染色体。

识别制药目标

近年来,人们一直担心,许多抗癌药物都指向错误的分子靶点,这可能是肿瘤的临床成功率低的原因。2019年,黄等。报道这一失败率为抗癌药物发展几乎是97%。没有全面了解蛋白质的相互作用参与癌症,它可以识别错治疗靶点,最初的目标对癌细胞的生存可能是不必要的。

“当我们寻找制药目标,我们主要是想找特定的分子控制功能,癌细胞依赖于健康的细胞,”凯利说。理解这些独特的功能,多种实验技术是必需的。

凯利阐述,“亲和纯化加上质谱(AP-MS),例如,告诉我们哪些蛋白质绑定,这是有力的证据,他们执行相关功能的细胞。”He adds, "This is why AP–MS experiments are the focus of the Swaney and Kim papers, and why they contribute so significantly to the Zheng/Kelly paper. Rather than looking 'beyond' the genome, these other experiments help us interpret the genome more clearly.”

“郑/凯利的研究使用了高质量的蛋白质相互作用数据集中在胸部和头部和颈部癌症以及其他数据集获得癌细胞的层次模型,“Krogan解释道。

郑等人把数据从Swaney等人,金等人的论文,并把它与现有的公共数据地图上蛋白质-蛋白质之间的关系来生成一个蛋白质的途径,他们用来揭露难以探测突变可能在转移中发挥作用。研究提供了一个资源,将有助于解释癌症基因组数据。

金等人的重要发现和Swaney等人论文详细描述如下。

头部和颈部癌症的蛋白质网络图

丹尼尔Swaney 加州大学旧金山分校的细胞分子药理学助理教授和他的同事们研究了蛋白质-蛋白质之间的关系一般为基因突变在头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。他们的目标是确定影响他们对细胞内的分子机制和各种信号通路的功能。的 蛋白编码基因 PIK3CA在HNSCC——最常见的突变致癌基因( ~ 20% )- - -提供指令使磷酸肌醇的催化亚基α3-kinase (PI3K)。Swaney解释说他们观察mutation-enriched人类表皮生长因子受体之间的相互作用3 (HER3)和PIK3CA。这是很重要的,因为相互作用方式的变化可能影响响应HER3-targeted疗法。

“我们发现这互动(专门)取决于突变PIK3CA有。一个突变会导致低HER3绑定,另一个突变会导致高绑定。这是很重要的,因为HER3药物目标。我们发现,当一个肿瘤PIK3CA突变与高HER3绑定,您可以使用一个HER3抑制剂阻止肿瘤生长,“Swaney说。这些知识可以帮助确定的敏感性PIK3CAHER3突变肿瘤抑制剂。

探索蛋白质相互作用在乳腺癌

金等人的目的是评估的特定分子的改变发生在乳腺癌之外通常与疾病相关,目标是改善治疗通过靶向治疗疗效和安全性。研究人员发现两种蛋白质(UBE2N和spinophilin)与肿瘤抑制基因乳腺癌易感基因1两种蛋白质,以及调节PIK3CA。

根据这项研究的第一作者 分钟级金 的细胞分子药理学助理教授,加州大学旧金山分校,而UBE2N是参与DNA双链断裂修复通过同源重组,其相关性作为响应的预测生物标志物PARP抑制剂(例如,卡铂)和其他能损伤DNA未曾探索过的药物。他阐述了他们的发现:“我们发现,患者病理完全缓解(基本上肿瘤根除)PARPi /卡铂治疗往往有较低的mRNA表达的UBE2N肿瘤。所以,这个结果表明,较低的癌症患者的表达UBE2N(但与正常水平的其他DNA修复蛋白,如BRCA1)在他们的肿瘤可以被认为是治疗PARPi /卡铂BRCA1/2突变的癌症患者。”

团队也能够证明spinophilin可以调节许多DNA修复蛋白的磷酸化状态(包括BRCA1)通过移除phospho-marks(脱磷酸作用)。“这是重要的一步打开脱磷酸化细胞DNA损伤反应。Spinophilin通常是发现在乳腺癌患者放大,TCGA研究中(8%),所以我们的研究也阐明spinophilin-altered癌症患者的发病机理,”金说。

谈到小说PIK3CA-interacting蛋白质(BPIFA1和SCGB2A1)金说,“击倒这些蛋白质在细胞导致上调PIK3CA-AKT信号,这是与肿瘤发生和癌症细胞增殖密切相关。此外,在一个在体外分析,这些蛋白质优先抑制野生型PIK3CA激酶活性。”在此基础上,金正日说,团队认为BPIFA1和SCGB2A1 PIK3CA-AKT途径的负调控因子。

“鉴于他们对野生型特异性PIK3CA,他们可能对PIK3CA-amplified肿瘤有治疗潜力,”他补充道。

Krogen强调Swaney中的蛋白质-蛋白质之间的关系确定的意义和金姆报纸,“[他们]是最翔实的数据类型对于蛋白质的识别系统,和许多蛋白质系统没有数据就不会被确认。”

他指出,尽管Swaney和金姆论文主要是集中在识别系统突变在头部和颈部和乳腺癌,他们还帮助识别系统在其他癌症突变。

展望未来癌症

郑的研究指出,蛋白质组装策略的多尺度地图可以推广到其他疾病所影响的罕见的基因改变。凯莉阐述,“CCMI有两个姊妹项目精神细胞地图倡议,Host-Pathogen地图项目。神经退行性疾病和特定病原体的易感性遗传分量,但很少有人真正决定基因是已知的在这两种情况下。看起来,像癌症,这些疾病是最好理解的特异表达蛋白质的系统。”

他总结说,“组织许多稀有突变成地图将帮助我们理解病人反应的基本原则。”

引用

金米,公园J,尹浩然,Bouhaddou。蛋白质交互景观的乳腺癌。科学2021;374:eabf3066。doi:10.1126 / science.abf3066

王Swaney DL,兰姆DJ, Z, et al .头部和颈部癌症的蛋白质网络图揭示了PIK3CA基因突变药物敏感性。科学2021;374:eabf2911。doi:10.1126 / science.abf2911

郑F,凯利先生,兰姆DJ, et al .解释癌症的突变蛋白系统的使用多尺度地图。科学2021;374:eabf3067。doi:10.1126 / science.abf3067

马库斯·r·凯利分钟Kyu金,妮娃Krogan,和丹尼尔Swaney劳拉·伊丽莎白·兰斯顿,总编辑技术网络。188金宝搏备用