为什么97%的肿瘤临床试验未能获得FDA批准

随着在治疗癌症等疾病的斗争中发现越来越多的药物靶点，为这些靶点生产合适的药物是提供最佳治疗和延长癌症患者健康的关键。

然而，目前FDA批准的肿瘤临床试验失败率高达97%;通常是由于药物疗效或毒性问题(Wong, Siah和Lo, 2019)。一个常见的问题是，一些抗癌药物实际上是通过脱靶效应起作用的，这表明最初的靶点对癌细胞存活来说不是必要的。不了解此类药物的作用机制(MOA)可能导致:

1. 靶标特异性抑制剂的错误描述
2. 生物标记物的错误识别(由于无法破译药物的真正靶标)
3. 没有合理原因的细胞系间实验室间变异

林的研究et al。(2019)在3个癌细胞系中产生了敲除克隆，并在32个细胞系中进行了CRISPR竞争分析，并在另外4个细胞系中进行了CRISPR敲除竞争分析。结果显示HDAC6、MAPK14、PAK4、PBK和PIM1^＊这些蛋白质以前被认为是癌症的必需蛋白质，实际上，它们对癌细胞的存活并不是必需的。

非目标效应

脱靶效应在小分子药物中很常见，我们预计大多数药物会有轻微的副作用。然而，在许多癌症试验中，似乎脱靶相互作用实际上是药物阻止癌症进展的MOA。这是影响癌症试验的一个常见问题。

例如，对母体胚胎亮氨酸拉链激酶(MELK)的研究表明，它的小分子抑制剂OST167能够杀死MELK敲除癌细胞(Giulianoet al。, 2018)。这表明MELK对于癌细胞的适应性是可有可无的，尽管它之前被认为在多种癌症类型中至关重要。

未能认识到脱靶效应导致靶标特异性抑制剂的错误描述，因此可能导致FDA的低批准率。

药物的真正目标

我们缺乏对药物MOA的了解，阻碍了发现能够预测治疗反应的生物标志物的努力，进一步强调了理解药物-靶点相互作用的重要性。

蛋白质相互作用分析是临床前研究的重要必要条件，为准确、可靠和信息丰富的结果提供正确的设备是发展我们对药物MOA的理解的可靠方法。流态分析公司的首席执行官Andrew Lynn表示，他希望他们在蛋白质分析方面的前沿技术能够“推进一些高潜力的临床应用，帮助我们对世界产生更大的影响”。

总结

• 一些以前被认为对癌症至关重要的关键药物靶点已被证明对癌细胞存活是可有可无的
• 一些知名抗癌药物的MOA已被证明是通过脱靶相互作用
• 使用更准确和严格的蛋白质相互作用研究可以帮助早期确认药物MOA，从而改善FDA的低批准率
• 更好、更早地了解肿瘤中的蛋白质相互作用对于继续癌症研究和改善治疗至关重要，流体分析公司在这方面取得了巨大进展——创造了精确分析甚至具有挑战性的蛋白质相互作用的新技术

参考文献

1.王志强、西嘉及罗安(2018)。勘误:临床试验成功率和相关参数的估计。生物统计学，20(2)，pp.273-286。

2.Lin, A.， Giuliano, C.， Palladino, A.， John, K.， Abramowicz, C.， Yuan, M.， Sausville, E.， Lukow, D.， Liu, L.， Chait, A.， Galluzzo, Z.， Tucker, C.和Sheltzer, J.(2019)。脱靶毒性是正在进行临床试验的抗癌药物的一种常见作用机制。中国生物医学工程学报，29 (5)，p. 567 - 567。

3.朱利亚诺，C.，林，A.，史密斯，J.，帕拉迪诺，A.和谢尔策，J.(2018)。MELK表达与肿瘤有丝分裂活性相关，但不是肿瘤生长所必需的。eLife 7。

^＊HDAC6 -组蛋白去乙酰化酶6，丝裂原活化蛋白激酶14 - MAPK14, p21活化激酶4 - PAK4，淋巴因子活化杀伤t细胞源性蛋白激酶(PBK)，原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶- PIM1