关于制造病毒载体要注意的10件事

全球对细胞和基因疗法的兴趣正在上升，预计未来几年将继续增长。今年早些时候，Pall和Molmed的代表在东京联合举办了一场研讨会，讨论在这些治疗药物获得监管部门批准所需的规模和质量上制造病毒载体所面临的挑战和解决方案。

Pall的代表主要介绍了他们现有的设备，而他们在Molmed的同事则作为合同制造商将设备用于生产。

当团队(下图)讨论所涉及的挑战时，我们有机会成为墙上的苍蝇:

• Clive Glover，细胞与基因治疗主任，笼罩在生物技术(CG)
• Luca Alberici:首席商务官，Molmed(洛杉矶)
• Giuliana Vallanti，开发和质量控制总监，Molmed(问)

以下是讨论中的一些片段，重点介绍了该领域的主要挑战和进展:

1. 复杂性
   
   重心:当谈到病毒载体时，你需要放入至少4-5个基因才能制造出病毒。另一个大问题是，一些与病毒相关的蛋白质实际上对产生它们的细胞是有毒的，这意味着在所有的产生细胞开始死亡之前，你只有一个非常短的生产窗口期。所以病毒的形成需要一些基本的生物学过程这就产生了巨大的复杂性。
   
   
2. 矢量对温度敏感
   
   问:载体对温度很敏感，所以载体生产必须在一定的温度下进行，以保持载体的稳定性和可行性。
   
   
3. 分析的质量
   
   重心:目前，用来测量你有多少病毒，以及该病毒是否真正起作用的分析集……它们非常慢。它们的产量很低，而且缺乏精确度。即使是在制作过程中，你也常常不得不盲目地完成整个过程，因为根本没有时间进行分析，这样你就可以真正衡量事情的进展情况。
   
   出于这个原因，大量的处理必须在尽可能快的时间内完成，但你也必须以某种方式找到一种方法，以确保每次都以完全相同的方式进行。因为如果在你使用的过程参数中有任何偏差，你根本不知道结果会是什么。
   
   总的来说，这是一个非常具有挑战性的过程——很大程度上是因为你要生产一个非常复杂的分子，而与之相关的分析方法很差。
   
   总而言之，你需要一个非常专业的技能，以便能够有效地做到这一点。
   
   
4. 细胞和基因疗法通常由学术界开发，由工业界完善
   
   拉:这一领域正在真正转型和成熟。以前，更多的是学术界在开发这种疗法并将其引入临床试验。我们的过程是非常基本的，手动的和开放的系统。
   
   现在我们所有人作为一个行业正在努力做的，感谢工具供应商，cdmo(合同开发和制造组织)和赞助商，是接管学术界和工业化这一过程，使治疗不仅仅是10到15个患者的超罕见适应症。
   
   相反，我们想要针对一个大型的肿瘤适应症，你需要生产的不是升，而是几十万升的载体，然后治疗几千名患者。
   
   
5. 高效升级至关重要
   
   拉:大多数，如果不是全部的话，到目前为止批准的疗法，以及在临床开发中的很大一部分疗法都是自体疗法。物流成本非常高，但生产成本更高。
   
   我们正在为每个病人生产一批，这对你使用的系统有很大的影响。
   
   最后，这就是为什么这种疗法在报销方面有如此高的成本。
   
   30万到40万美元似乎非常昂贵，但总体利润远低于过去已获批准的其他疗法，因为制造这些疗法的成本绝对巨大。
   
   从这个意义上说，我们有两件大事要做;其一，当然是升级载体生产，即从细胞工厂到大规模的一次性生物反应器
   
   对于单元操作，它实际上是关于关闭系统，自动化过程，然后并行运行，多个批次在同一设施中，为了至少最小化维护GMP设施的固定成本和每个批次生产背后的整个质量体系。
   
   
6. 生物反应器可以减少错误和操作成本
   
   重心:我们发现，通过改用生物反应器类型的系统，可以减少大约40%到50%的运营支出。
   
   生物反应器提供了一个包含良好的，一次性实体，可以线性扩展。例如，我们在Pall提供的iCELLis 500生物反应器，占地面积相当小，相当于近800个细胞工厂。
   
   所以这大大节省了空间，也大大减少了你必须花的钱来扩大这种过程。
   
   此外，与生物反应器工作相关的劳动量减少了近五倍。因此，与其让很多人去做这些开放的操作，你最终得到的是一个封闭的系统，你可以用一两个操作符，或多或少。
   
   这具有巨大的优势，不仅在节省成本方面，而且在消除过程中人为错误的可能性方面。
   
   
7. 生物反应器市场才刚刚起步
   
   重心:在目前市场上的疗法中，也许最多只有一种是用生物反应器生产的。但我认为可以肯定的是，许多现有疗法的目标患者群体是相当小的。所以他们中的许多人针对的是非常罕见的疾病或需要相当低剂量的疾病。
   
   对于像杜氏肌营养不良症这样的疾病，目前，有非常非常高的病毒载体正在被测试。如果不使用生物反应器来制造病毒载体，这些疗法是不可能实现的。我们预计，在未来两到三年内，市场上将会出现几种这样的疗法，治疗血友病、脊髓性肌萎缩症、杜氏肌营养不良症……所有这些疗法都将很快进入市场，它们都需要非常高的细胞剂量，并且有相对庞大的患者群体。如果不使用更自动化、更复杂的设备，比如生物反应器，就不可能将它们推向市场。
   
   我认为这对每个人来说都是一个令人兴奋的空间，因为工具提供商也有同样的大好机会。像Molmed这样的治疗提供者希望开始看到在制造工具的可用性方面的好处。
   
   
8. 生物反应器对学术界来说并非遥不可及
   
   重心:以我们的iCELLis生物反应器为例，全尺寸的生产设备真的是一件相当大的设备。因为它能够生长粘附细胞，我们通常用平方米来测量它。因此，我们的全尺寸生产生物反应器的最小尺寸为66米²，最大尺寸为500米²．
   
   但是我们也提供了我们称之为iCELLis Nano的东西，iCELLis Nano真正被推出的主要原因是它显然是非常昂贵的来进行全面的工艺开发。这需要花费数十万欧元或英镑或美元，主要是在质粒DNA成本和细胞培养基方面。所以很明显，全面进行这种工艺开发……这是不可能的。
   
   所以我们也有iCELLis Nano可用，它可以让你在0.53 - 4米的距离上运行接近相同的进程²．所以这意味着你可以在一个非常小的规模上做这件事。
   
   我们还看到，这些生物反应器被一些更注重临床的学术单位所使用。
   
   举个例子，我们第一个关于iCELLis的出版物来自纽约的纪念斯隆凯特林，这是一个学术机构，但他们看到了iCELLis的潜力，开始使用iCELLis Nano并表明它可以用于这种特殊的生产。
   
   所以，当然，我们看到许多学术单位正在采用小型生物反应器，我认为这只会有助于加速这类疗法从学术界更多地进入工业领域，在那里它们必须成为商业产品。
   
   
9. 有必要缩短时间线
   
   拉:将时间线作为一个整体考虑，您必须记住在项目发布之前进行的质量控制测试。这些花费的时间至少和制造本身一样长，在大多数情况下，甚至更长
   
   这就是为什么在大多数情况下，我们会选择一种可以运往世界各地的冷冻产品。但是尽管如此，这种自体疗法有4到6周的先导时间从抽离到注入病人体内。
   
   还有其他可能的方法，比如异基因疗法，或者在活的有机体内基因疗法，它们都是现成的产品。所以你需要制造和释放它，但一旦你登记或确定了病人，你就可以治疗他们。
   
10. 巨大的增长=对生产和供应链的巨大需求
    
    重心:另一个需要考虑的非常重要的事情是生产药物的工具的供应链。你知道，外面有很多病人，如果你不能及时得到一次性的制造设备，那就会严重危及病人的生命。因此，生产设备的供应链也要考虑在内，这是非常重要的。
    
    最近，我们在Pall进行了大量投资，以确保与我们的制造设备相关的供应链足够强大，并确保我们有足够的产能来满足持续大幅增长的需求。
    
    我们认为这个市场在未来几年将以每年30%以上的速度增长，这将导致工具方面的需求大幅增长。
    
    因此，为了及时获得这些药物，确保你有良好的生产环节供应链是非常重要的。