动物任意测试方法被越来越多的研究和实施作为替代动物模型,在努力提供更准确的预测的候选药物的疗效和安全性。InSphero最近举办了一个虚拟的圆桌会议讨论的主题动物任意测试。专家小组成员包括Stefan坐博士,临床药理学和安全科学的高级副总裁在阿斯利康生物制药研发单位,教授托马斯•哈循证毒理学教授和主任替代动物实验中心约翰霍普金斯彭博公共卫生学院的教授和阿明狼,InSphero首席科学官。
188金宝搏备用有幸与阿明狼说话,了解更多关于讨论的话题,包括相关的限制使用动物疾病模型在临床前药物开发,进步吗在体外三维(3 d)模型和使用工具来评估药物毒性。
劳拉·兰斯顿(LL):继续有大量讨论时在科学界关于动物实验伦理和科学的考虑。你认为相关的关键挑战的使用动物在药物安全测试中?
阿明狼(AW):动物实验的关键挑战是自1960年代以来健康动物是用来预测药品安全病变患者通过设置安全利润率由所谓的治疗指数。尽管动物可以被视为“完整系统”对直接和间接药物效应,因此可以作为代理对于健康的人类,他们不能完全作为患者的代理人。健康人和病人可能同样的药物有不同的反应。患者比健康受试者更脆弱,因此更容易在较低剂量的毒性测试项目。
另一个关键的挑战是,动物和人类的免疫系统是不同的。因为许多有毒在人类是由免疫系统反应,这些反应无法预测的动物。一个例子是药物引起的肝损伤(帝力)可导致人类致命的肝损伤。
我在小组讨论,指出,大约90%的试验性新药进展为临床阶段失败的候选人。你相信动物模型的使用是一个因素药物损耗率高,应考虑的其他因素吗?
亚历山大-伍尔兹:正确的——那是在最近发表的一篇论文欧洲药品局(EMA)。他们看所有提交的失败率试验性新药(印第安纳州)候选人最近10年期间。原来90%的临床测试候选人失败是因为缺乏有效性、安全问题和其他原因。发现和发展阶段,临床前动物物种以及使用各种来源的细胞培养。这表明,动物实验导致的高故障率也低predictivity 2 d细胞培养失败可能参与其中,发挥作用。
会:在小组讨论托马斯哈指出,创建在动物疾病模型,然后测试毒性的物质并不是一个好方法,当试图改善predictivity药品安全的病人。你能评论,也许谈角色先进在体外模型可以玩吗?
亚历山大-伍尔兹:动物疾病模型展示了强有力的限制可译性的人类,尤其是病人。有一个明确的需要更多的人类特有的模型。3 d肝脏microtissue(=球状体)在体外文化是这些模型的一个例子显示出明显的优势相比,2 d肝细胞培养。在最近的一项研究评估108年DILI-annotated临床药物的肝细胞毒性测试。原来3 d模型展示了更高的敏感性和特异性2 d模型相比在帝力的预测。
先进的治疗模式是需要更好的放大,更复杂的预测在体外人类的3 d microtissue模型。在体外模型与免疫能力将这样一个先进的模型检测的生物小分子的不同的测试。通常,生物制剂进行测试在活的有机体内猴子的啮齿动物或者non-rodents相比更像人类。然而,在某些情况下,例如,当测试双特异性抗体,猴子不能使用,因为这些应用的人类高特异性分子。
其他先进的模型将成规模型。这些都是在体外模型包括方面的潜在疾病和可以提高测试项的毒性。
噢,近年来已经有巨大的精力关注于发展在体外3 d模型来研究药物毒性——性别、年龄和种族的差异被认为是在这个阶段的发展,如果是这样的话,这将如何帮助识别潜在的药物反应的差异这些数量吗?
亚历山大-伍尔兹:这是一个重要的问题,因为我们知道,药物毒性不同民族之间可能会有所不同。它也可能不同,因为潜在的疾病,身体质量指数,年龄和性别的风险因素,特别是对于帝力。这些风险因素增加药物的潜在毒性,从而增加致命的肝衰竭患者的风险。测试的风险因素,动物不能使用。
3 d microtissues了优越的性能在药品安全测试相比,2 d细胞培养。消除特定的捐助者之间的差异,InSphero工程3 d microtissues从10汇集捐助者、男性女性和5。这是一个很好的平均白人人口的代表。相似类型的microtissues也可以设计其他民族有潜在亚洲或印度等特定的多态性。测试新药临床试验之前使用的“芯片上的临床研究”将允许更好的风险评估病人。
改进风险评估对患者也可以从患者的肝组织中获得一个特定的潜在疾病。例如,超过20%的人在西方国家正遭受脂肪变性和非酒精性脂肪肝(NASH)。Anti-steatotic或anti-NASH药物测试在健康动物可以在患者强烈偏离毒性作用。在各自的3 d microtissues毒性测试在体外疾病模型将允许一个更好的评估这个脆弱的患者人群。
会:在小组讨论Stephan坐评论道,“我们是在一个领域阶段我认为病人的安全是控制以上任何商业利益”。你能评论这进一步吗?
亚历山大-伍尔兹:我完全同意。这就是为什么一些公共资助联盟致力于这些主题。也有地区没有公共资助,由联合部队只能探索。我可以提供一个例子,这种私人领域的领域发起财团平动毒理学。InSphero最近建立了一个联盟与一些制药合作伙伴(EMD Serono,基因技术公司,辉瑞公司和赛诺菲),我们正在探索在临床前动物肝脏毒性体外帝力验证。通过测试候选药物,研究的很透彻了在活的有机体内在临床前物种和在体外在3 d microtissues从各自的动物物种,我们可以创建一个之间的联系在活的有机体内和在体外效果。这些活动将帮助提供更多的洞察测试系统,将为提高监管验收和替代动物实验的形成。一次更好的测试系统用于安全评估,患者将受益于更安全的药物。
噢,你想象着有一天动物并不以任何方式用于药物发现和开发?这有可能吗?
亚历山大-伍尔兹:是的,但是它将需要许多年,但好消息是,我们已经可以大幅减少动物实验的充分利用在体外模型。也有很多body-on-a-chip和微流体领域的进步。在所谓的“概念验证”的研究中,我们正在学习如何将不同的器官系统交互的微流控,生理的方式。下一个障碍需要克服之一是这些过程的自动化高吞吐量设置。这将有一个额外的对药物发现过程的影响。InSphero很先进的在这方面,提供定制的平台,使生产的务实的健壮和可复制的数据的应用程序可以很容易地实现工业水平的工作流。在具体情况下,药品注册没有动物实验将提高制药行业的利益和激励科学界。所有这些进展将激发更多进步,超越动物测试。
阿明•沃尔夫博士学位。与劳拉·兰斯顿说话,总编辑技术网络。188金宝搏备用
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