抗体工程:推动治疗发现和诊断前进
我们最近采访了GenScript公司的营销副总裁Eric Wang，了解公司“通过生物技术让人类和自然更健康”的使命。Eric讨论了抗体治疗发现和开发的关键阶段，GenScript在推进药物发现研究中的作用，并告诉我们更多信息MonoRabTM-公司最近推出定制兔单克隆抗体服务。
劳拉·梅森(LM):你能多给我们介绍一下GenScript公司的使命和目标吗?
Eric Wang (EW):2002年，我们现任首席执行官Frank Zang博士意识到生物学家花费大量时间在实验室试剂的生成和解决问题，而不是专注于科学发现。因此，他创立了GenScript，其使命是通过为每个学科的科学家生成可靠、高质量的基因合成试剂，使研究变得容易。在过去的16年里，GenScript已经发展成为一家领先的生物合同研究机构，为全球100多个国家的科学家提供完全定制的试剂生成服务，包括基因、肽、蛋白质、CRISPR、抗体和治疗发现/开发研究。我们的产品的特点是快速交付和一致的质量，大大提高了生物实验的成功率和可重复性。GenScript以“从实验室到实验室”的理念而自豪，因为我们对研究人员和实验室的深刻理解，我们拥有600多名拥有生命科学高级学位的员工，可以为客户的项目进行深入的科学规划和执行。我们相信我们在生物学的这个惊人时期扮演着重要的角色，在这个时期，革命性的突破将最终解决人类的基本问题:从清洁我们的环境，到为我们提供安全和可持续的食物来源，到治愈从癌症到艾滋病毒，以及介于两者之间的一切疾病。
LM:抗体疗法的整体发现和开发过程可以大致分为五个阶段。这些阶段是什么?
艾玛:其他公司可能会使用不同的术语来隔离治疗性抗体发现和开发的阶段，但每个里程碑中包含的服务根据最终交付物进行相似的分组。我们用来描述这些阶段的术语是靶标鉴定和验证、抗体先导物生成、抗体先导物优化、抗体先导物功能分析(表征)以及抗体生产和临床前开发。靶点识别和验证涉及通过生化方法、遗传相互作用和计算推理等方法组合来缩小分子靶点，以充分表征和验证抗体-抗原结合机制。抗体先导生成是治疗性抗体发现和开发的发现阶段的一部分。在这一阶段，经过验证的分子靶标被用作抗原，在宿主动物中启动免疫反应，以产生治疗性抗体候选。抗体先导优化是治疗性抗体发现的最后阶段，对候选药物进行修饰以增加其有效性、亲和力并降低免疫原性。这也是啮齿动物单克隆抗体转化为人源形式的阶段。抗体先导功能分析(表征)涉及在体外而且在活的有机体内进一步评估潜在候选药物的试验，以检查其可行性和有效性。抗体生产和临床前开发是临床前开发的最后阶段，在此阶段进行最终的抗体候选药物选择和重组表达。在这些里程碑之后，我们的客户将拥有功能齐全的治疗性候选抗体，可用于临床前动物试验，并为后续临床试验进行优化。
LM:你能谈谈你们在药物研发领域提供的不同服务吗?
艾玛:GenScript提供广泛的定制服务，以加速治疗方法的发现和开发。我们是真正的一站式供应商，帮助研究人员从想法到商业化。具体而言，在治疗性抗体方面，我们提供多种免疫策略，包括蛋白质、肽、DNA和细胞系，以及免疫原优化服务，以产生大量针对任何类型抗原的高特异性抗体。我们将其与我们获奖的杂交瘤或噬菌体显示抗体生成平台相结合，用于啮齿动物、兔子甚至人类。一旦产生抗体线索，我们为客户提供全面的抗体优化平台，包括抗体测序、人性化和亲和成熟。与其他CRO不同，GenScript还提供治疗性抗体先导开发服务。这些范围从广泛的在体外而且在体内功能和基于细胞的分析，药物代谢和药代动力学分析，免疫检查点分析，以及我们专有的表达生物物理特性和亲和性快速筛选(FASEBA)平台。GenScript还提供彻底分析候选治疗所需的试剂抗体，包括抗独特型抗体生成、分析试剂盒开发和免疫组化定制兔抗体开发。通过我们完全集成的治疗性抗体发现和开发平台，我们的客户将能够大大加快他们将实验室创新转化为商业产品的过程。
LM:您最近宣布推出定制兔单克隆抗体服务MonoRabTM．使用兔单克隆抗体(mAbs)有什么好处?MonoRab是什么应用程序TM适合吗?
艾玛:与传统的老鼠相比，在兔子身上产生抗体的好处是无穷无尽的。首先，兔子能够产生高度特异性的抗体，这是由于它们增强了B细胞成熟的手段。不依赖于常见的基因转换和体细胞超突变机制，未成熟的兔b细胞也通过复杂的基因转换样机制进行序列发育。这种增强的成熟过程允许比在小鼠或人类中通常产生的互补决定区域(cdr)发育更长、更异构。其次，兔子的免疫系统能够对小的非氨基酸抗原产生强烈的免疫反应，这些抗原在小鼠中要么是非免疫原性的，要么在小鼠中产生的反应比在兔子中弱。因此，兔单抗可以很容易地识别磷酸化肽、碳水化合物、半抗原和小分子。第三，人和兔子之间的进化距离比人和老鼠之间的进化距离要远。因此，与小鼠相比，兔子可以识别更多的可靶向表位，因此，可以产生能够与人类抗原的小鼠同源物交叉反应的抗体。这反过来又避免了在应用抗体时发生的自我抗原识别问题。第四，与人和小鼠相比，兔免疫球蛋白的结构更简单、更稳定。 In addition, rabbit IgGs contain fewer amino acids at their N terminal and D-E loop as well as extra disulfide bonds in the variable region of their heavy chain. These characteristics are suggested to render rabbit Abs more stable and, therefore, easier to work with.
从基础研究到治疗性抗体的发现，兔子抗体都是很好的试剂。一些需要兔抗体高特异性、高亲和力和高敏感性的应用包括诊断、药代动力学和治疗。在诊断方面，兔单抗使广泛的在体外而且在活的有机体内诊断。各种IVD分析，如免疫组化，ELISA和放射免疫分析(RI)是基于抗原-抗体结合的原理。鉴于这些检测在患者或动物护理中的关键作用，IVD检测使用可用的最高灵敏度和亲和单抗是极其重要的。在药物开发中，药代动力学(PK)测定用于测量候选小分子或单抗治疗药物的吸收和排泄率、分布和半衰期。因此，高敏感性和特异性的兔单抗是PK研究中有用的试剂，可获得药物浓度的准确定量测量，而无需担心假阳性或假阴性结果。对于治疗来说，抗体对其目标抗原的特异性和敏感性确保了安全性和毒性:高度特异性的抗体避免脱靶结合，因此提供了安全性;高敏抗体需要低剂量的给药，因此，引起最低水平的毒性。鉴于兔单抗具有这两种受欢迎的特性，它们被认为是直接靶向疾病特异性细胞表面抗原或用作细胞毒性药物传递剂的极好的治疗候选者。兔抗体在产生用于嵌合抗原受体抗原t细胞治疗(CAR-T)的单链可变片段(ScFv)抗体方面也非常有效。
LM:你能告诉我们更多关于你和iGEM的合作吗?
艾玛:自2009年以来，GenScript一直自豪地合作并赞助iGEM Giant Jamboree比赛。作为iGEM的合作伙伴，GenScript负责在全球范围内分发iGEM DNA分发试剂盒。每个试剂盒都有精心挑选的团队之前构建的最佳部件，以及帮助igeme测试他们的能力细胞的工具，并在赛季结束时重新提交样本。在2018年的巨人大会上，GenScript将为5支iGEM团队提供赞助，为每个团队提供4000美元的总支持。此外，GenScript还将其DNA合成服务的特别折扣扩展到所有iGEM团队。
埃里克·王采访了劳拉·伊丽莎白·梅森，科技网络的科学作家。188金宝搏备用
