细胞和基因治疗制造:实现一致性和减少变异性

细胞和基因疗法是一种新型的治疗方式，可以使难以治疗的疾病状态。患者(或供体)细胞、蛋白质或DNA被分离和修饰，以产生精确的治疗，然后再将材料重新用于患者。虽然每种方法的工作方式不同，但它们都有治疗、预防或潜在治愈复杂疾病和罕见疾病的潜力。细胞和基因疗法首先获得2017年监管审批美国食品和药物管理局(FDA)后来又开发出了几种治疗方法，现在已经有了18被批准用于治疗多种疾病。

188金宝搏备用最近有幸与专家进行了交流Bio-Techne了解更多关于细胞和基因治疗的制造过程。

问:细胞和基因治疗领域在过去十年中发展如何?

答:在过去的十年中，细胞和基因疗法经历了相当大的发展。随着商业CAR - t细胞疗法的出现，该领域取得了重大里程碑，进一步推动了该领域的发展。自然杀伤(NK)细胞治疗在固态肿瘤方面的进步，以及诱导多能干细胞(iPSC)治疗所获得的日益增长的吸引力，都是与细胞和基因治疗相关的重大机会的证据。适当的扩大规模和制造发展需要不断推进，以支持技术。这包括对细胞治疗过程中嵌入的高质量原材料的需求。

问:你如何确保你在生产中使用的原材料是合适的，以生产出可用于体外制造吗?

答:原材料从合格的供应商采购，符合正式的供应商资格和监控流程。定期对GMP产品生产过程中使用的关键原材料进行风险评估。保持所有原材料的标识和可追溯性，来料必须符合验收规范，并在入库前进行来料检验。关键原材料在验收前需进行身份确认。对原料保存适当的文件:分析证书;产地来源证(如适用);传染性海绵状脑病/牛海绵状脑病(TSE/BSE)陈述(如适用);以及无动物声明(如果适用)。动物源性材料来自被认为疯牛病风险可忽略或可控的国家。

问:您对细胞疗法开发人员在采购原材料时有什么建议?

答:细胞治疗开发人员使用的材料应来自可靠的供应商，如果可能的话，使用gmp级或药典级。Bio-TechneGMP产品根据美国药典(USP) Section <1043的适用标准进行生产和测试>细胞、基因和组织工程产品的辅助材料，及欧洲药典(Ph. Eur.)通则5.2.12用于生产细胞和基因治疗药品的生物原料．

供应商应具有经过认证的质量管理体系(QMS)，如ISO 9001:2015或ISO 13485:2016。ISO认证的供应商已经过独立审计和认证，证明有能力持续提供满足客户和法规要求的产品和服务。关键的供应商原材料应持续进行评估、鉴定和监控，以验证其持续提供必要材料的能力。应从供应商处获得分析证书、原产地证书和其他相关文件，并与开发和制造记录一起保存。

在产品开发过程中，开发人员应与供应商讨论质量协议和供应协议的期望，以评估供应商在产品扩大和临床使用过程中满足未来需求的能力。如果供应商不能支持这些预期的需求，则可能需要大量的时间和资源才能成功地使产品符合人类使用的要求。

应尽早确定次要供应商。原材料在分析证书上可能看起来相同，但在开发人员的生物系统中可能表现不同。我们绝不能想当然地认为，某一原料可以轻易地在供应商之间切换。验证研究需要证明来自不同供应商的原材料之间的等效性。

问:你们如何确保从仅限研究用途(RUO)到良好生产规范(GMP)的平稳过渡?

答:对于某些材料，ruo级产品在功能上与GMP级产品相同，除了更严格的质量测试和可靠的文件，例如质量保证人员对批文件进行最终审查和批准，并对GMP产品进行正式验证。对于gmp级产品，至少要连续三个批次按照批准的标准操作程序进行生产、测试和放行，并且必须满足预定的验收标准。

人们应该考虑到，对于一个更早开发的产品，即RUO产品是在细胞和基因治疗开发的早期开发的，在生产过程和/或最终产品测试中可能有适用于GMP产品的修改。在这种情况下，建议将gmp级产品用于任何体外临床研究。

问:细胞和基因治疗制造商需要进行批次衔接。如何确保批次之间的一致性并减少可变性?

答:gmp级产品是在连续三批成功制造并通过严格的规格后发布的，这提供了产品可以以可复制的方式制造的证据，并建立了合理的验收规格，可用于评估未来的批次。

gmp级产品的每批放行分析结果与主批次的严格规格进行比较。这确保了批次到批次的一致性，并减少了产品性能的可变性。

访谈答复由以下机构提供:

• 程琦，生物技术公司产品支持/改进高级总监
• Diane Wotta，生物技术公司全球质量保证、监管事务和安全高级总监
• Deana Khobdeh，生物技术公司监管事务高级经理
• Rachel Somsen，生物技术公司质量保证和监管事务高级经理
• 张海伦，科学家/经理，质量控制，抗体应用，生物技术