低温电子显微镜(低温电子显微镜)是一个关键的技术在结构生物学家的军械库。在历史上,它被认为是低分辨率的弟弟喜欢的x射线晶体学、核磁共振(NMR)结构的决心,令人兴奋的看到这种情况变化的最近发展。两个预印论文从组织最近发表的德国哥廷根的马克斯·普朗克生物物理化学研究所和医学研究委员会分子生物学实验室(lmb实验室)在剑桥,英国,展示原子分辨率低温电子显微镜的结构。这是一个巨大的飞跃等领域的药物发现,在很大程度上依赖于精确的结构决定继续和有重点的发现有效的治疗目标和发展的积极分子。
我们采访了雷蒙德•Schrijver制药高级总监热费希尔科学、低温电子显微镜为何如此重要的药物发现和方法技术正变得更容易。
凯伦管家(KS):在药物发现结构生物学为何如此重要?
雷蒙德Schrijver (RS):在药物发现的一个关键挑战是准确预测新分子的性质。到达一种药物的候选人,成千上万的化合物合成必须在未来几年内,仍有很大一部分的药物发现项目失败由于贫穷属性的药物。
结构生物学提供near-atomic分辨率结构说明如何利用复合与药物目标相互作用,揭示结构活性关系的重要信息。这必须合成化合物的数量降至最低,导致快速高效的药物候选。换句话说,基于结构的药物发现方法可以减少时间,成本,以及这个过程的失败率,现在一般首选无论结构是可行的。
除了小分子药物发现,结构生物学也有关提供见解基于结构的疫苗抗原设计和其他生物的发现过程。
KS:低温电子显微镜单粒子分析不同其他形式的低温电子显微镜吗?
拉尔夫-舒马赫:有两个三维透射电子显微镜技术密切相关的图像采集和处理。一个是低温电子显微镜断层,另一个是单粒子分析(SPA)。低温电子显微镜断层破坏了细胞的超微结构组件和较小的细胞而低温电子显微镜SPA是用来确定三维大分子结构和大分子复合物在接近原子分辨率。微晶电子衍射(微)是另一种低温电子显微镜技术和用于分析的晶体样品小于500纳米厚。它的工作原理非常类似于x射线晶体学。可以获得最高的分辨率微,并为断层最低。
KS:为什么低温电子显微镜,特别是低温电子显微镜单粒子分析,适合药物发现应用程序在其他结构分析技术?
拉尔夫-舒马赫:低温电子显微镜使用温泉今天来补充传统的方法如x射线晶体学、核磁共振为基于结构的药物发现。x射线晶体学结构已经非常成功地实施可溶性药物目标类激酶和蛋白酶等,但这些蛋白质主要要求需要形成晶体。尽管花费了大量的努力,许多家庭包括膜蛋白和蛋白质大量可溶性组件仍顽固的结晶。
作为一个例子,尽管膜蛋白占60%以上的药物靶点,只有2%的现有的晶体结构是膜蛋白,这意味着许多这样的目标的结构信息感兴趣的制药仍然未知。低温电子显微镜SPA是选择的方法解决这些棘手的目标,使大分子的结构进行分析,如离子通道、转运蛋白、受体、膜蛋白复合物。与低温电子显微镜,现在普遍产生结构在一项决议,可以使小分子和离子的识别。
最高的低温电子显微镜分辨率结构现在near-atomic原子范围使它更容易明确地分配这些分子的绑定模式,协助打击和铅优化和发展高效药物候选最具挑战性的药物靶点。
KS:多大的障碍,你认为所需的技能来执行低温电子显微镜分析过去对其采用更多的用户吗?是如何改变这种情况?
拉尔夫-舒马赫:一般的思维直到最近是低温电子显微镜分析是复杂的和复杂的技术需要高水平的专业知识和大量的资本投资。当前工作流程的介绍,我们犯了一个很大的进步在易用性和目标是为低温电子显微镜由更广泛的医药科学家以最少的培训。此外,由于最近出现的低温电子显微镜获得作为一个服务程序,通过合作伙伴服务我们提供不同等级的服务中心提供学习的机会从低温电子显微镜技术专家和确定的价值和潜力自己低温电子显微镜样品在一个被控制的环境中。所有这些措施的目的是降低制药行业的低温电子显微镜准入壁垒。
KS:最近的事态发展使原子分辨率与低温电子显微镜可能影响制药应用?
拉尔夫-舒马赫:创新的发展可以由最近的出版物推动低温电子显微镜的分辨率限制原子范围以前所未有的结构细节,允许单个原子的可视化蛋白质。虽然这种级别的细节可能并不总是必要的结构性观点需要回答一些生物的问题,它至少表明分辨率变得不那么低温电子显微镜的一个瓶颈小分子的可视化,脂质和抗体的蛋白质。这使得低温电子显微镜的一个有吸引力的工具来帮助药物发现进程。
与制药实验室现在转向低温电子显微镜发现difficult-to-crystalize分子的结构,他们正在寻找方法来提高他们的生产力,这样他们就可以更快地从早期药物发现临床试验。
我们最近推出了当前工作流是第一个完整的SPA-dedicated解决方案专门为医药行业提供一个易于使用、高效和automation-enhanced解决方案,降低了低温电子显微镜采用壁垒,加速新的和更有效的药物。这个新的低温电子显微镜的解决方案是由用户输入的制药行业支持所有经验层次的结构生物学家从样品玻璃化数据收集提供更快的结果,更高的分辨率和降低成本的新药物市场。
当前工作流的克里奥尔语Rx cryo-TEM旗舰SPA-only显微镜致力于制药药物发现过程和有一个强大的组合的创新功能和增强自动化无人数据收集与保证生产力提供最佳的吞吐量。这种创新的低温电子显微镜的解决方案是理想的生成新创和重复结构的药物靶点结合配体快速匹配的时间表和铅优化。
作为一个例子,我们现在可以得到的结构去铁铁蛋白near-atomic决议在10分钟的数据收集。等人的膜蛋白GABA受体,我们可以得到这个受体的结构绑定到其药物化合物在3 - 4个小时near-atomic决议。这低温电子显微镜的解决方案肯定会改变药物发现的步伐!
雷蒙德Schrijver博士凯伦管家说,科学技术网络作家。188金宝搏备用
