喂养微生物组:MMTs如何改变治疗学的前景

我们现在知道，微生物组与各种不同的疾病状态有关，因此，微生物组治疗策略正在开发中。通常，这些策略都集中在“添加”或“去除”细菌上。

Kaleido生物科学正在采取不同的方法。他们是第一家采用化学驱动策略来驱动微生物组器官功能输出的公司，建立了一系列被称为微生物组代谢疗法(MMTs)的新型候选产品组合。

188金宝搏备用Technology Networks最近与Kaleido Biosciences首席科学官Johan van Hylckama Vlieg博士进行了交谈，以了解更多关于mmt的发展，以及Kaleido如何推进针对各种疾病适应症的mmt管道。

莫莉·坎贝尔(主持人):为什么利用微生物群来治疗疾病和改善人类健康很重要?近年来，这一领域有哪些令人兴奋的突破?

Johan van Hylckama Vlieg (JHV):我认为可以说微生物组可能是生命科学领域中最令人兴奋的领域之一。这听起来很夸张，但却是事实。我认为在过去的10到15年里，我们看到了微生物组科学的发展，我们现在知道的是，随着我们的成长，这些细菌生活在我们的身体里和表面，与健康和疾病密切相关。当我读博士的时候，我总是被告知细菌生活在我们的肠道里，它们是非常复杂的群落。bet188真人我们不能培养他们，所以他们很难研究，等等。

然而，在过去的几年里，测序技术和强大的生物信息学工具确实使我们能够系统地扫描这些群落在不同健康和疾病状态下的组成和活动。bet188真人现在我们知道，在某些疾病中，比如大脑相关疾病或癌症，你的微生物群是不同的。它的行为有所不同。这不仅仅是疾病的影响。事实上，在很多情况下，这是部分原因这种疾病。这使得微生物组成为干预的目标。如果你能改变微生物群，你就能改变疾病的路径。大约六到七年前，研究证明，通过进行粪便微生物群移植，取出患病的微生物群，用健康的微生物群替换它，你就能够真正治疗(在某些情况下)严重的传染病。

这引发了一系列关于如何调节和改变微生物群以带来健康益处的新想法。Kaleido所做的，以一种非常独特的方式，改变微生物群的食物供应，并改变肠道的条件。通过改变微生物组的组成，我们可以改变或预防疾病的途径。

MC:您能介绍一下Kaleido的微生物代谢疗法(MMT)吗?

JHV:这一领域的大多数努力旨在确定病人体内缺少哪些微生物，并试图将它们分离出来，然后将它们作为单个菌株或菌株组合(有时是整个群落)带回来。虽然我认为这在各个领域都有治疗潜力，但我们开始看到的是，在实践中真正改变你的微生物群，并不是那么容易。我认为这与微生物群系的生态失调有关在人身上是有原因的。它还与来自宿主端的信号有关，然后驱动它。我们试图做的是真正针对根本原因，确保我们使用聚糖来改变肠道环境，以便我们有利于适当的微生物组组成。这听起来有点抽象，但实际上非常直观。

科学只是提供了更多的数据，表明聚糖是对健康有益的化合物。我们已经开始明白，聚糖是我们肠道内细菌的主要食物储备。我们在这个特定的概念上进行了进一步的设计，因为我们正试图合成具有非常特定结构的聚糖。我们采用天然存在的聚糖的结构，但我们改变了它们连接的方式，它们的分支结构和聚糖的长度是由我们制造它们的方式控制的。这使我们有可能利用和合成一系列非常不同的结构，这些结构有利于微生物组中特定的细菌亚群。因为这些化合物与被监管机构公认为安全(GRAS)的天然存在的聚糖非常相似，但仍然是独特的和合成的。另一个优势是，由于这些化合物是GRAS，我们能够在监管环境下进行临床试验，以快速测试目标人群的活性。这解决了制药行业的一个主要问题。选择化合物并预测它们的行为非常困难。这种转化挑战是许多经典药物开发管道中的一个主要问题。

在这里，我们有能力真正加速试验阶段，很快地从试管进入人体试验，验证我们在实验室看到的是否也适用于人类。

MC:你能告诉我们更多关于mmt已经发展到人体临床试验的情况吗?

JHV:我们将最初的先导项目集中在生物学相对较好理解的领域。我们正在做的事情非常新颖，我们希望确保我们的第一个项目有最大的成功机会。所以，我们专注于两个具体的领域，这两个领域在临床中取得了最大的进展。一旦一类化合物将减少氨的生产从微生物组。氨是通过多种机制产生的，主要是细菌驱动的。

通过采集粪便微生物组样本，并在实验室中将其暴露在我们的MMTs(聚糖)库中，我们已经确定了一些化合物，这些化合物在这些粪便样本中显著减少了氨的产生。我们选择了目前在临床中取得进展的两种化合物，专注于两种特定的医学适应症。其中之一是尿素循环障碍，这是一组遗传疾病，患者不能正确地从血液中去除氨。这种特定的化合物现在正处于刚刚开始的第二阶段试验。我们选择的另一种指征是肝性脑病，这是一种肝功能障碍，患者无法清除血液中的氨。第三个领域非常有趣。世界卫生组织已经宣布这里进入紧急状态，其中一个主要的健康问题是出现了对多种药物具有抗药性的致病菌。

我们已经看到的一件事是，如果你将含有致病菌的微生物组暴露在我们的一些MMT化合物中，它们非常特别地倾向于有益细菌和微生物组，致病菌无法获得MMT作为生长底物。你通过让病原体接触这些化合物来战胜它们。在这里，我们在实验室环境系统中选择了一种先导MMT，目前正在进行临床研究。这些临床项目将在未来几个月或几年内产生重要的成果。

MC:你们是如何开发这个平台来创建mmt的?

JHV:我们真的非常彻底地思考了微生物组科学在过去15年左右教给我们的东西，我们也考虑了将实验室结果转化为对人类有效的东西并加速这一过程的主要挑战。此外，我们对基本的微生物生态学进行了深入的思考。那么，我们需要什么呢?改变功能失调的微生物群的最佳方式是什么?核心理念是，这不仅仅是把东西放回去。如果把它放回去，我们可能就无法保持健康。综合考虑所有这些因素，我们确定这些聚糖结构是调节和改善功能失调的微生物群的最佳方式。

美妙之处在于，如果你考虑在人类微生物组中筛选档案，这是相对简单的。你可以从健康人或病人身上取一点粪便，在实验室中将其分离出来，并与你感兴趣的化合物一起孵育，[简单地]测量MMT对微生物群的影响。

我们通常看的两类指标是，成分如何变化，我们也看特定代谢物的输出。其中一个读数是氨的生产是如何反应的，或者它是如何受到这些个体微生物暴露于MMT的影响的。这是我们技术的核心。我们最初的想法是，一旦我们有了合适的化合物，我们能多快把它用于人体试验。这些聚糖是高可溶性纤维，这意味着，从制造的角度来看，它们挑战了其他直接物质制造的挑战。

MC:在mmt的发现和测试过程中，你们面临哪些挑战?

JHV:与任何药物开发项目一样，关键在于选择正确的机会。我们有大量的患者适应症和可能受益于MMTs的人群。另一方面，你需要专注于关键目标，真正证明mmt的技术方面。

我们最近宣布了一项合作，我想说，与绝对领先的科学家在这一领域，我们将专注于免疫肿瘤学。癌症治疗的关键新进展之一是一类生物制剂，它可以释放人体免疫系统对抗癌症的潜力。这种方法在治疗特定类型的癌症，尤其是黑色素瘤方面取得了惊人的成功。但是，我们也看到有时只有一部分癌症患者对免疫疗法有反应。

在过去的两三年里，一个惊人的发现是，对这些疗法的反应能力与肠道微生物群的组成密切相关。当然，免疫系统的活动与微生物群的活动密切相关。我们开始看到[免疫治疗]的“正常”应答者微生物组与非应答者微生物组的不同。我们相信，通过我们的mmt，我们有可能将非响应性微生物组改变为响应性微生物组。我们现在正试图在实验室里进行测试，并使用该领域的人认为与翻译最相关的适当模型。我们将在明年得到有关数据的读数。我认为我们在这里感受到的兴奋和潜力在早上唤醒了我们，让我们充满能量，帮助我们工作到深夜。

Kaleido生物科学公司的首席科学官Johan van Hylckama Vlieg博士与技术网络的科学作家Molly Campbell进行了交谈。188金宝搏备用