小分子药物IACS-10759靶向癌症代谢易损
代谢重编程是癌症的一个关键标志，癌细胞能够进化到依赖于两种不同的代谢过程，糖酵解和氧化磷酸化，这有助于它们生存和茁壮成长。最近，我们采访了德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗学发现副总裁Phil Jones，以了解更多关于IACS-10759的发现和开发的情况，IACS-10759被确定为一种可行的氧化磷酸化抑制剂。这种小分子药物的潜力目前正被探索用于治疗急性髓系白血病(AML)、实体瘤和肺癌，这些癌症具有特定的表观遗传改变。
劳拉·梅森(LM):你能告诉我们更多关于德克萨斯大学MD安德森癌症中心的治疗发现团队吗?
菲尔-琼斯:在德克萨斯大学MD安德森癌症中心内嵌入了治疗发现(TD)团队，这是一个由100多名敬业的临床医生、研究人员、药物开发者和其他科学专家组成的独特团队。通过共同努力，我们的目标是创造新的治疗方案，开发小分子药物、生物制剂和细胞疗法，并将这些拯救生命的转化药物快速、安全、有效地带给患者。MD Anderson的TD模型旨在在特定患者群体中快速发现、开发和推进治疗候选药物的临床试验，展示在床边发现药物的独特优势。这项研究是与MD安德森的临床研究人员和基础科学家无缝合作进行的。TD团队独立工作并与业界合作，目标是在4年或更短的时间内从概念到临床——例如，我们的团队在18个月内确定并迅速推进IACS-10759作为一种分子进行临床开发。TD在寻求提供创新药物方面与BioPharma有多项合作，包括与GSK、BI、易普森和武田的合作。其过程并不关注商业可行性，而是针对目前还没有有效治疗方法的MD Anderson患者量身定制治疗方法。目前，TD项目包括至少20个不同的项目，专注于不同的肿瘤类型，另有3个项目预计将在未来6个月内进入临床评估。
LM:什么是IACS-10759?
PJ:IACS-10759是MD安德森TD团队从概念开发到临床试验的第一个小分子药物。它是由M. Emilia Di Francesco领导的药物发现团队和Joe Marszalek领导的转化团队合作的产物，后者确定了预计会对氧化磷酸化抑制(OXPHOS)产生反应的不同患者群体。大多数癌细胞依靠糖酵解和OXPHOS两种代谢过程来生长和存活。线粒体利用氧气通过OXPHOS将糖、脂肪酸和蛋白质转化为能量。在缺氧的情况下，细胞也会通过一种称为糖酵解的效率较低的过程将葡萄糖转化为能量。直到最近，人们还认为肿瘤的生存完全依赖糖酵解;该项目的开发清楚地表明，肿瘤的一个子集严重依赖于OXPHOS来满足其代谢和能量需求。基于我们的研究，IACS-10759目前正在进行两个一期临床试验，包括急性髓系白血病和实体肿瘤适应症。正如《自然医学》杂志所报道的那样，我们也在继续评估该分子的其他开发领域，包括治疗SMARCA4基因突变的肺癌。
LM:关于IACS-10759发现途径的思考;在药物的转化过程中使用了什么翻译生物学和药物化学方法?
PJ:IACS-10759的发现和开发是由约50名科学家/研究人员和临床医生(包括Joe和Emilia的团队)组成的跨职能团队，以及来自MD Anderson约15个部门的临床医生和转化研究人员有效合作的结果。IACS-10759是通过广泛的先导优化药物化学运动确定的，最初使用已知的HIF1α调节剂，通过抑制OXPHOS起作用，在选择IACS-10759进行临床开发之前，总共制备和评估了大约500-600个化合物。这种特定的分子具有所有正确的属性，我们认为它是最有效地用于人体的化合物。与此同时，Joe的团队评估了多种临床机会，在确定不同生物标志物驱动的患者群体的具体临床计划之前，该药物可以在人类身上进行测试。
你能总结一下临床前研究结果吗最近的一篇论文并告诉我们正在进行的IACS-10759治疗急性髓系白血病(AML)和实体瘤的I期临床试验?
PJ:这项研究处于肿瘤生物学的一个新兴标志-代谢重编程的前沿。我们知道癌细胞的进化依赖于两个关键的代谢过程，糖酵解和氧化磷酸化(OXPHOS)来支持它们的生长和生存。虽然广泛的努力集中在糖酵解的治疗靶向上，但我们的团队发现OXPHOS在很大程度上仍未被探索。IACS-10759团队正专注于在临床中评估这一途径的许多途径。我们的研究表明，急性髓系白血病(AML)细胞高度依赖于OXPHOS过程。同样，我们已经发现一些肿瘤在糖酵解方面存在遗传缺陷，这使得它们严重依赖于OXPHOS。此外，MD Anderson的研究表明，肿瘤通过上调OXPHOS来提高生存期，从而对几种靶向治疗产生耐药性。因此，我们开始开发一种临床可行的抑制剂，应用我们的药物开发专业知识和快速测试和了解临床前模型中可能药物的机制的能力。在18个月内，我们确定IACS-10759是一种可行的OXPHOS抑制剂，然后又花了12个月的时间通过FDA规定的安全性/毒理学研究。我们期待AML和实体瘤的一期研究结果。 To date, more than 25 subjects have been treated with IACS-10759, and we are seeing encouraging signs of biological activity in AML blasts, and the plasma concentration in plasma are approaching those required for activity in our preclinical models.
LM:你能谈谈IACS-10759作为突变型肺癌治疗的潜力吗?
PJ:在临床上，针对EGFR突变和EML4-ALK融合的靶向治疗在各自基因改变的肺癌患者中取得了实质性的成功。然而，大多数肺癌患者没有这些遗传病变，也不能从这些治疗中受益。因此，肺癌仍然是癌症死亡的首要原因。近期研究表明，肺腺癌作为肺癌的主要亚型，SWI/SNF复合体突变频繁，其中SMARCA4和ARID1A是最常失活的亚基。大约10%的患者会发生这种情况。虽然需要进一步的调查，数据发表在自然医学研究表明，具有这些基因突变的肺癌的耗氧量增加，呼吸能力增加，使它们容易接受IACS-10759等OXPHOS抑制剂的治疗。
LM:你能详细谈谈最近提到的“特定的表观遗传改变”吗新闻稿?
PJ:表观遗传学是研究基因表达的变化，而不涉及潜在DNA序列的变化。在细胞核中，DNA被紧密包装，它的转录由许多蛋白质控制，包括SWI/SNF复合物，它有助于从包装中解开DNA。SWI/SNF复合体是一个大型的多蛋白复合体，如前所述，该复合体的几个成员经常在肺癌和其他癌症中发生突变，包括SMARCA4和ARID1A。
菲尔·琼斯采访了科技网络的科学作家劳拉·伊丽莎白·梅森。188金宝搏备用
